Nat Immunol：震惊！T细胞在肿瘤暴露数小时内就出现功能衰竭

在一项新的研究中，来自美国范德堡大学和威尔康乃尔医学院的研究人员发现免疫系统中本应能够杀死癌细胞的CD8+ T细胞在肿瘤暴露后数小时内就会出现功能障碍，即衰竭。这一惊人的发现对旨在利用T细胞杀伤肿瘤能力的癌症免疫疗法具有重要意义，同时也挑战了有关T细胞如何出现衰竭的现有观点。相关研究结果于2023年8月3日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“Hallmarks of CD8+ T cell dysfunction are established within hours of tumor antigen encounter before cell division”。

论文通讯作者、范德堡大学医学中心医学助理教授Mary Philip博士说，“人们一直认为，长期暴露于抗原（如肿瘤或病原体）的T细胞会不断地工作，然后在某一时刻逐渐衰竭。这就是衰竭一词的由来。我想没有人会想到，在6到12小时内，T细胞就会出现功能障碍或者说衰竭；这是一个非常快的时间窗口。”

为了探索T细胞是如何衰竭的，并确定可以预防或逆转T细胞衰竭的靶标，Philip和她的同事们使用了之前建立的遗传小鼠模型，在该模型中，小鼠随着年龄的增长，会以类似人类患者的方式患上肝脏肿瘤。他们可以跟踪肿瘤发展过程中的免疫反应，还可以引入可跟踪的T细胞，研究这些细胞如何对已形成的肿瘤做出反应。

Philip说，“对于被诊断出患有癌症的患者，我们无法回溯过去来了解免疫系统如何做出反应。这种小鼠模型让我们能够做到这一点，可以说，‘当T细胞第一次看到肿瘤时发生了什么；T细胞何时以及如何衰竭？’”

在平行研究中，这些作者能够比较 T 细胞对肿瘤和感染的反应。Philip解释说，在急性感染的情况下，T细胞会发挥功能，而在肿瘤的情况下，T细胞会出现功能障碍。她说，“通过这种比较，我们可以比较‘好的’T细胞和功能失调的T细胞是什么样子。”

在2016年和2017年发表的一系列研究中，他们惊讶地发现，仅过了五天，肿瘤激活的T细胞就出现了功能障碍，与感染激活的T细胞相比，它们开启或关闭的基因存在数千种差异。

在当前的研究中，他们研究了更早的时间。他们希望能发现感染激活的T细胞和肿瘤激活的T细胞之间的差异较小，从而为找到关键基因或信号通路指明方向。相反，他们发现了T细胞在6至12小时内出现了衰竭的所有特征，包括染色质可访问性和基因表达的巨大变化。Philip说，“我们还有数千个不同的基因要研究。”

尽管没有找到一些关键靶标，但是这些作者发现了某些趋势，如感染期间炎症相关基因和转录因子的表达增加，而这些基因和转录因子在肿瘤模型中没有被激活。他们目前正在探索感染和其他激活先天性免疫通路以增强T细胞的功能的方法。

肿瘤诱导的肿瘤特异性CD8+ T细胞效应功能损伤开始于细胞分裂之前。图片来自Nature Immunology, 2023, doi:10.1038/s41590-023-01578-y。

这项新研究的其他主要发现：（1）T细胞在接触肿瘤后激活并分裂，但在任何细胞分裂之前，其功能差异就已经很明显了，这是出乎意料的；（2）转移性黑色素瘤模型中的T细胞也在数小时内出现功能障碍，这表明这种变化并不取决于肿瘤类型；（3）五天或更长时间后，从肿瘤中分离出的 T 细胞转移到无肿瘤的小鼠体内也无法恢复功能，这表明这些变化存在“印记”；（4）完全激活且功能正常的T细胞在植入肿瘤模型后变得功能失调，这表明负向的肿瘤信号可以覆盖功能程序。

这些作者能够利用这项研究和其他研究的数据确定生物标志物，从而预测T细胞是否会对肿瘤产生反应，这有助于实现免疫疗法的个性化。

Philip说，“我们知道，免疫检查点抑制剂和其他免疫疗法对很多患者无效，因此能够预测反应并避免对患者无益的疗法非常重要。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Michael W. Rudloff et al. Hallmarks of CD8+ T cell dysfunction are established within hours of tumor antigen encounter before cell division. Nature Immunology, 2023, doi:10.1038/s41590-023-01578-y.