JITC：科学家有望设计出针对人类胶质母细胞瘤的新型免疫疗法

多形性胶质母细胞瘤（GBM，Glioblastoma multiforme）因其具有较高的抗原异质性而闻名，这就破坏了单特异性免疫疗法的有效性，能同时靶向作用多种肿瘤抗原的多价免疫疗法策略或能通过阻断抗原驱动的肿瘤逃逸机制来增强患者的临床治疗结局。

近日，一篇发表在国际杂志Journal for ImmunoTherapy of Cancer上题为“Novel tri-specific T-cell engager targeting IL-13Rα2 and EGFRvIII provides long-term survival in heterogeneous GBM challenge and promotes antitumor cytotoxicity with patient immune cells”的研究报告中，来自美国威斯达研究所等机构的科学家们通过研究在临床实验室测试中成功测试了一种新型免疫疗法，其或能可靠地改善胶质母细胞瘤患者的存活率并降低肿瘤负担。

研究者David Weiner博士说道，这项研究利用了一种新颖的设计来构建靶向作用胶质母细胞瘤的“三特异性”（trispecific）抗体，从而在胶质母细胞瘤实验室模型中进行测试，有望未来作为治疗这种疾病的潜在疗法，我们希望这种新型抗体未来能应用于预防阻断机体对多种癌症疗法反应的肿瘤逃逸机制。胶质母细胞瘤是脑癌中最具致死性的一种，患者的5年生存率不到5%，而胶质母细胞瘤患者治疗前景不佳的一个关键因素就是其天然的免疫抑制性和其固有的多样性，这一组合或许就限制了能针对控制胶质母细胞瘤患者的免疫成功率。

所有类型的癌症（尤其是诸如胶质母细胞瘤的免疫沉默且快速生长的癌症）都会产生一种称之为抗原的特殊信号，科学家们就能在免疫疗法中使用这种抗原来手动提醒宿主机体的免疫系统注意隐性癌症的存在，但是设计针对胶质母细胞瘤的有效免疫疗法极具挑战性，因为胶质母细胞瘤的抗原变化很大，这种可变性意味着任何有效的免疫疗法都需要将大量的信息运输至机体的免疫系统。

文章中，研究人员设计了一种能编码到DNA编码传递机制中的独特三特异性抗体，这种名为“DTriTEs”的DNA编码的三特异性抗体能通过CD3蛋白将杀死癌症的T细胞与两种不同的胶质母细胞瘤抗原（IL-13Rα2蛋白和EGFRvIII蛋白）联系起来，这就能促使免疫系统中的T细胞在遭遇表达这两种抗原中的一种或两种不同的胶质母细胞瘤时能被警告并被激活。

对T细胞的激活进行RNA测序分析

在临床前实验室测试中，一种DTriTE设计因其抗癌功效而脱颖而出，这种设计不仅能产生抗癌杀伤性T细胞的强大激活潜力，而且还参与到了另一种肿瘤清除细胞中，即自然杀伤性细胞（NK细胞）；DTriTE的设计或许是一种最有效的治疗手段，在研究期间，其能在100%的胶质母细胞瘤挑战模型中提供持续性的生存和肿瘤控制作用，在一项旨在评估DTriTE在较长时间内维持抗癌功效的能力的长期挑战模型中，66%的接受DTriTE治疗的模型都能表现出持久的肿瘤抑制和生存效力，而这是其它比较疗法无法实现的。

研究者Daniel H. Park说道，基于这种早期实验，本文研究结果表明，即使对于像异质性胶质母细胞瘤这样对疗法耐受的癌症，这种新型的DTriTE设计也能诱导出强大且持久的抗癌反应，从而就能为我们的治疗方法增加一种新工具；我们很高兴能继续扩大这些设计并用于胶质母细胞瘤的潜在治疗，同时未来也能用于其它因相似免疫问题而对免疫疗法不能产生反应的癌症类型。

综上，本文研究结果表明，DTriTEs或能表现出强大的抗肿瘤效应和持久性的体内活性，这就为针对人类胶质母细胞瘤提供了有希望的潜在治疗手段，这些研究发现进一步支持科学家们开发新型多价治疗性策略，从而改善胶质母细胞瘤和其它潜在抗原性异质性肿瘤患者的治疗结局，通过生物性传递或直接体内核酸生产来推进这种重要疗法的机会或许是非常令人信服的。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Daniel H Park, Pratik S Bhojnagarwala, Kevin Liaw, et al. Novel tri-specific T-cell engager targeting IL-13Rα2 and EGFRvIII provides long-term survival in heterogeneous GBM challenge and promotes antitumor cytotoxicity with patient immune cells, Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2024). DOI:10.1136/jitc-2024-009604.