Oncogene:激酶CDK9的功能异常或与细胞分裂、DNA修复和癌症进展密切相关
来源:生物谷原创 2024-03-20 10:18
来自意大利锡耶纳大学等机构的科学家们通过研究描述了细胞周期蛋白依赖性激酶9在细胞分裂期间调节DNA修复的关键角色。
DNA双链断裂(DSBs)会导致基因组不稳定,其是癌症发生的关键特征,DSBs主要会通过同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)进行修复。
近日,一篇发表在国际杂志Oncogene上题为“CDK9-55 guides the anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C) in choosing the DNA repair pathway choice”的研究报告中,来自意大利锡耶纳大学等机构的科学家们通过研究描述了细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9,Cyclin Dependent Kinase 9)在细胞分裂期间调节DNA修复的关键角色,当其在细胞分裂过程中发生错误时就会成为癌变肿瘤生长的起源;通过称之为磷酸化的过程,研究人员进行了相关实验模拟了CDK9与参与细胞分裂和癌变肿瘤生长的其它蛋白和基因之间的相互作用。
文章中,研究人员利用了CRISPR/Cas9技术来产生Hela宫颈癌实验细胞系,其不会进行55kDa分子量异构体(CDK9-55KO)的表达。CDK9最早是研究者Giordano在1994年发现的,其是一种多功能的蛋白激酶,在肿瘤中其表达会发生强烈改变;研究人员描述了CDK9-55kDa亚型在DNA损伤反应过程中的角色,DNA损伤反应是癌症治疗中能被调节的主要细胞机制之一。
激酶CDK9的功能异常或与细胞分裂、DNA修复和癌症进展密切相关
图片来源:Oncogene (2024). DOI:10.1038/s41388-024-02982-w
在第一项分析中,研究人员揭示了CDK9-55蛋白的缺失如何负向影响同源重组的修复机制,同源重组是能避免DNA序列中突变产生的重要过程;尤其是研究人员进行了一项实验,利用一种磷酸化蛋白质组学筛查手段揭示被CDK9所调节的蛋白底物,结果观察到了CDK9如何与细胞分裂周期蛋白23(CDC23,Cell Division Cycle 23)相互作用,CDC23是多蛋白复合体后期促进复合体周期体(APC/C,Anaphase Promoting Complex Cyclosome)的一个亚单位,其主要参与到了很多癌基因和肿瘤抑制因子的蛋白质降解过程中,从而就会导致癌症进展。
此外,研究人员还揭示了CDC23上的丝氨酸588位点如何CDK9激酶磷酸化修饰,丝氨酸是很多肿瘤中发现的CDC23蛋白的主要磷酸化氨基酸。研究者Alfano说道,这一研究发现或能促进我们更进一步理解细胞如何选择哪种修复机制,从而就有利于遗传信息的保存并减少易致癌突变的出现和发生。
最后研究者表示,揭示CDK9所扮演的关键角色或能为开发新一代药理性抑制剂铺平道路,无论是单药治疗还是与其它药物联合使用或许都能增强其抗肿瘤效应。(生物谷Bioon.com)
参考文献:
Alfano, L., Iannuzzi, C.A., Barone, D. et al. CDK9-55 guides the anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C) in choosing the DNA repair pathway choice. Oncogene (2024). doi:10.1038/s41388-024-02982-w
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