Nature子刊：邓宏魁团队建立全新胰岛移植策略，解决干细胞治疗糖尿病的关键难题

糖尿病是威胁人类健康的重大疾病。当前常用的治疗方法由于难以实现血糖的精准调控，导致多种并发症发生，严重影响患者的生活质量，甚至会危及生命。对于胰岛素依赖型糖尿病患者，胰岛移植可以使患者完全脱离胰岛素注射，实现疾病治愈，是未来糖尿病治疗的理想途径。然而，胰岛移植依赖的人胰岛组织供体极其稀缺，使该治疗策略难以被广泛应用。人多能干细胞具有无限增殖和分化为胰岛细胞的潜能，有望成为解决糖尿病治愈难题的新方案。

利用人多能干细胞治疗1型糖尿病需要解决三个关键的问题：如何获得人多能干细胞，如何将人多能干细胞诱导分化为胰岛细胞，如何将胰岛细胞移植到体内。2022年，邓宏魁研究组建立了一种安全、简单、易于调控和标准化的人多能干细胞制备技术，即化学重编程技术，完全使用小分子诱导人成体细胞转变为多能干细胞（hCiPSC）。邓宏魁研究组进一步将hCiPSC定向诱导分化的胰岛细胞（hCiPSC-islets），并在非人灵长类动物模型中展示了hCiPSC-islets应用于1型糖尿病治疗的安全性和有效性。在解决了人多能干细胞来源和定向分化两个难题后，关键瓶颈是如何高效的将多能干细胞分化的胰岛细胞移植回体内、长期发挥功能。

临床常用的胰岛细胞移植策略是肝门静脉移植，移植后胰岛长期定植于肝脏内。2000年，加拿大阿尔伯塔大学Shapiro团队建立埃德蒙顿方案（Edmonton protocol），使接受胰岛移植的1型糖尿病患者，完全脱离外源胰岛素注射，血糖恢复至正常水平，实现了疾病的治愈。但肝脏门静脉内移植存在较高的出血和凝血风险；更严重的是，胰岛移植早期会发生即刻炎性反应，导致胰岛细胞大量死亡。同时，移植后的胰岛弥散分布于肝脏中，难以追踪观察，且不能被移除。这些安全性和有效性方面的问题使胰岛移植迫切需要一种更理想的移植方案。

北京大学邓宏魁研究组、中国医学科学院/北京协和医学院彭小忠研究组合作，在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：Implantation underneath the abdominal anterior rectus sheath enables effective and functional engraftment of stem cell-derived islets 的研究论文。

该研究开发了一个全新的胰岛移植策略，有效支持人多能干细胞分化的胰岛细胞在体内存活、功能成熟以及功能长期维持。相较于传统的胰岛移植策略，该方案创伤小、操作简便、移植物易于长期追踪观察；更重要的是，多能干细胞分化的胰岛细胞使用该方案移植到体内，细胞功能显著优于临床常用的移植方案。

开发细胞存活率高、安全性好、有利于人多能干细胞分化的胰岛细胞功能成熟和长期维持的移植方案，是人多能干细胞分化的胰岛临床转化迫切需要解决的科学问题。本研究中，研究者建立了一个全新的移植策略：腹直肌前鞘下移植。相较于门静脉内移植，腹直肌前鞘下移植优势明显。首先，手术方案安全、易行，在B超引导下即可完成移植，移植过程无出血和凝血风险。其次，移植物被局限在腹直肌前鞘下的特定的空间，通过影像学手段可以对移植物进行监测和控制。

相较于其它腹腔外移植方案（皮下移植和肌肉内移植），腹直肌鞘下移植能够有效的支持人多能干细胞（hCiPSC）分化胰岛细胞的早期细胞存活和长期功能维持。

研究者将hCiPSC-islets输注到糖尿病模型猴腹直肌前鞘下，所有接受移植的糖尿病猴的血糖控制都得到了显著改善。从移植后第6周开始，空腹血糖、餐前血糖以及餐后2小时血糖下降至10mM以下。移植后12周，糖化血红蛋白（HbA1c）平均下降44%，到达健康猴水平；同时，外源胰岛素输注量下降43%。