Acta Pharm Sin B：FGF4抑制肝细胞凋亡，保护肝脏免受免疫介导的损伤

由病毒、酒精、药物、化学品和免疫失调等各种因素引起的免疫性肝损伤(ILI)仍然是一个全球性的健康问题，因为它有可能导致肝功能衰竭甚至死亡。近年来，ILI的发病率在美国、欧洲和亚洲急剧上升。在细胞水平上，ILI的特征是免疫紊乱相关的免疫细胞浸润、进行性肝坏死-炎症、肝细胞死亡和组织破坏(如纤维化瘢痕)。ILI患者的肝脏活检常显示特征性的细胞凋亡形成，称为“council小体”。尽管目前已经认识到肝细胞凋亡是疾病进展的关键触发因素，但ILI的发病机制仍不清楚。

目前，ILI通常用免疫抑制剂治疗，如强的松龙/布地奈德和硫唑嘌呤。然而，这些药物也有不良的副作用，包括免疫功能障碍和内分泌系统紊乱。因此，迫切需要更安全、更有效的药物治疗。

人成纤维细胞生长因子(FGF)家族由18个成员组成，它们通过激活同源跨膜FGF受体(FGFR)酪氨酸激酶家族的不同亚型来调节旁分泌和内分泌途径。已有研究者报道在小鼠肝缺血-再灌注损伤的再灌注阶段，肝星状细胞分泌FGF10防止早期肝细胞凋亡。FGF7在Thy1þ间充质细胞中的表达增加，这与肝损伤小鼠模型中的肝祖细胞生态位以及急性肝衰竭患者的血清中的反应一致。这些发现表明，FGFs作为应激反应因子，可以防止各种原因的肝损伤。本文研究者先前确定FGF4是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的保护因子，显示出抗炎、抗细胞凋亡和降糖降脂的作用。然而，FGF4在ILI中的作用尚不清楚。

图片来源： https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.12.012

近日，来自温州医科大学第一附属医院的研究者们在Acta Pharm Sin B杂志上发表了题为“FGF4 protects the liver from immune-mediated injury by activating CaMKK β-PINK1 signal pathway to inhibit hepatocellular apoptosis”的文章，该研究表明FGF4通过激活CaMKKb-PINK1信号通路抑制肝细胞凋亡，保护肝脏免受免疫介导的损伤。

免疫介导性肝损伤(ILI)是一种由各种触发因素引起的异常免疫反应导致肝细胞破坏的疾病。成纤维细胞生长因子4 (FGF4)最近被确定为肝保护细胞因子;然而，它在ILI中的作用仍不清楚。

rFGF4治疗cona诱导ILI小鼠的方案示意图

图片来源： https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.12.012

在自身免疫性肝炎(ILI型)患者和ConA蛋白A (ConA)或s -100诱导ILI的小鼠模型中，研究者观察到肝脏FGF4表达呈双期模式，其特征是最初升高，随后返回基础水平。肝脏FGF4缺乏激活线粒体相关的内在凋亡通路，加重肝细胞凋亡。这导致两种ILI模型的肝内免疫高反应性、炎症加重和随后的肝损伤。

相反，重组FGF4可减少肝细胞凋亡，纠正免疫失衡，从而减轻肝损伤。FGF4的有益作用是由肝细胞FGF受体4介导的，FGF受体4激活了线粒体中Ca2þ/钙调素依赖性蛋白激酶2 (CaMKKb)及其下游磷酸酶和紧张素同源诱导的推定激酶1 (PINK1)依赖性b细胞淋巴瘤2样蛋白1-异构体L (Bcl-XL)信号轴。因此，FGF4作为早期反应因子，对ILI具有保护作用，提示FGF4及其类似物在治疗临床免疫紊乱相关肝损伤方面具有治疗潜力。

FGF4通过激活CaMKKb-PINK1-Bcl-XL信号轴来保护肝脏免受cona诱导的ILI病理的作用示意图

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.12.012

综上所述，本研究表明，肝脏FGF4激活FGFR4-CaMKKb-PINK1-Bcl-XL信号通路，抑制与线粒体膜电位和完整性相关的肝细胞内在凋亡，从而保护肝脏免受免疫紊乱引起的肝损伤和功能紊乱。这扩大了FGF4在肝脏稳态中的生理病理作用的视野，为免疫紊乱相关肝病的药物治疗干预提供了新的思路。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zhifeng Huang et al. FGF4 protects the liver from immune-mediated injury by activating CaMKK β-PINK1 signal pathway to inhibit hepatocellular apoptosis. Acta Pharm Sin B. 2024 Apr;14(4):1605-1623. doi: 10.1016/j.apsb.2023.12.012.