《自然·生物技术》：重大突破！科学家首次基于人体细胞发现，年轻健康的神经胶质祖细胞可通过竞争替代病变或衰老细胞

神经胶质细胞的功能障碍是导致神经系统疾病的原因之一，例如星形胶质细胞和少突胶质细胞病变与肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病和帕金森病，以及精神分裂症和双向情感障碍的发生和进展有关。

这意味着，用健康的人神经胶质祖细胞替代病变的神经胶质细胞可能是一种有潜力的治疗方法[1]，它们在移植后能够分散并定植，产生新的星形胶质细胞和少突胶质细胞。

在今天的《自然·生物技术》杂志上，丹麦哥本哈根大学和美国罗切斯特大学医学中心转化神经医学中心的研究团队发表了最新研究成果[2]，他们证实，健康的人神经胶质祖细胞（hGPC）能够替代病变神经胶质细胞或衰老神经胶质细胞，移植后产生的健康神经胶质细胞相比“原住民”具有更强的增殖竞争优势。

研究人员认为，这一研究结果表明，老年人和神经精神疾病患者的神经胶质细胞移植治疗是高度可行的。

10年前，本研究的通讯作者，Steve Goldman教授首次报告了由人诱导性多能干细胞（hiPSC）分化出神经胶质细胞的可行性，移植给小鼠后，hGPC迅速增殖，超过了小鼠自身的神经胶质细胞[3]。

先前的研究仅限于将人类细胞移植到小鼠大脑中，而将人类细胞移植到另一人的大脑中能否有同样的益处呢？为了解答这个问题，研究人员开展了这次研究。

他们首先将携带亨廷顿病相关基因突变的hGPC移植到新生小鼠的大脑中，很快，携带突变的神经胶质细胞就渗透到了小鼠纹状体中，先是迁移到纹状体白质神经束中扩增，然后就逐渐取代了小鼠本身的神经胶质细胞，经过36周的时间，人神经胶质嵌合小鼠模型就诞生了。

分化后携带突变的病变星形胶质细胞缺乏健康对照的典型复杂结构，并且表现出亨廷顿病相关异常纤维结构。

为了治疗小鼠，研究人员又将健康的人胚胎干细胞衍生的hGPC移植到了这些36周龄小鼠的纹状体中。移植后，健康细胞以纹状体为据点，逐渐分化、扩增，替代原生神经胶质细胞，这个过程缓慢但持久，而且扩增的过程与原生胶质细胞的消失是平行进行的。在竞争定植的过程中，外来胶质细胞与原生胶质细胞形成了相互排斥的域。

与对照组（下）相比，移植组在54周和72周时，外来胶质细胞对原生胶质细胞的替代进展

54周和72周龄时，外来健康胶质细胞的有丝分裂分数明显大于原生胶质细胞，具有更强的增殖优势。尽管随着小鼠和细胞的衰老，外来胶质细胞的增殖优势逐渐变小，但仍然持续了超过72周，因此，它们的增殖优势持续时间实际上应该更久，超过这一实验观察时间。

由于移植的健康胶质细胞通常比受体大脑内的原生胶质细胞年轻，因此，研究人员也希望知道，除了疾病状态之外，衰老状态下的原生胶质细胞是否能被取代呢？

为此，他们将健康的人胚胎干细胞衍生的hGPC移植给了40周龄的健康嵌合小鼠，后面发生的事情与在亨廷顿病嵌合小鼠中发生的可以说是惊人地一致。

与对照组（又）相比，移植组在60周时，健康年轻胶质细胞对衰老原生胶质细胞的替代进展

研究人员还发现，随着竞争的扩大，原生衰老胶质细胞的凋亡率明显升高，而且这种升高似乎是由它们和外来年轻胶质细胞相互作用驱动的，因为接受了移植的嵌合小鼠的衰老胶质细胞凋亡率明显高于未接受移植的对照组。

在增殖竞争中，年轻健康胶质细胞对衰老胶质细胞的优势的分子信号，与年轻健康胶质细胞对亨廷顿病胶质细胞的分子信号有较高的相似程度，包括细胞周期中G2/M期评分更高，与蛋白质合成功能相关的基因，例如核糖体基因和E2F家族，以及调节细胞生长和增殖的上游转录因子MYC和MYCN信号传导的激活。

不过，衰老胶质细胞相比亨廷顿病胶质细胞，对年轻健康胶质细胞的竞争的反应有一些不太一样的地方，衰老胶质细胞还是稍微上调了MYC和MYCN，以及核糖体基因的表达的，不像亨廷顿病胶质细胞表现出了下调趋势，只是上调的程度无法与年轻健康胶质细胞相匹配。

最后，研究人员分析了哪些基因特征能够定义年轻hGPC的竞争优势。他们最终确定了6个转录因子，CEBPZ，CTCF，E2F1，MYC，NFYB和ETV4，它们的活性可以同时解释年轻hGPC相对于普通衰老和亨廷顿病神经胶质细胞的竞争优势地位。

6个转录因子的调控网络

因此，这项研究揭示了年轻hGPC相对于疾病和衰老相关神经胶质细胞的体内竞争替代优势，表明了以健康的人类神经胶质细胞替代病变的神经胶质细胞的细胞替代疗法的潜在价值。

研究人员认为，尽管他们的研究是在具有固有局限性的模型系统中进行，但鉴于许多神经退行性疾病和神经精神疾病中，神经胶质病理学与疾病的因果关联已经得到证实，这项研究观察到的结果是具有临床意义的。

参考文献：

[1] Goldman, S. A. in Functional Neural Transplantation IV (eds Dunnett, S. B. & Björklund, A.) 165–189 (Elsevier, 2017).

[2] Vieira, R., Mariani, J.N., Huynh, N.P.T. et al. Young glial progenitor cells competitively replace aged and diseased human glia in the adult chimeric mouse brain. Nat Biotechnol (2023). https://doi.org/10.1038/s41587-023-01798-5

[3] Wang S, Bates J, Li X, et al. Human iPSC-derived oligodendrocyte progenitor cells can myelinate and rescue a mouse model of congenital hypomyelination[J]. Cell stem cell, 2013, 12(2): 252-264.