Nature：线粒体中的RNA修饰或能促进癌症的侵袭性扩散

线粒体是细胞中的能量工厂，其含有自己的遗传物质和RNA分子，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Mitochondrial RNA modifications shape metabolic plasticity in metastasis”的研究报告中，来自德国癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现，线粒体RNA发生的特性修饰或许会通过支持线粒体蛋白质的合成从而增强癌细胞的侵袭性扩散；如今研究者已经确定，与高水平线粒体RNA修饰相关的特定的基因表达特征或与人类头颈癌的转移以及较差的预后相关，当研究人员阻断癌细胞中负责RNA修饰的酶类的功能后，发生转移的癌细胞的数量减少了，而且抑制线粒体中蛋白质合成的特定抗生素或许还能在实验室环境中抑制癌细胞的侵袭性扩散。

侵袭性肿瘤中的癌细胞能入侵周围组织并试图在其它器官中形成一种新的肿瘤，在这一旅程中，癌细胞就必须在不利的条件下存活，诸如氧气短缺或缺少营养物质等，为了克服这些压力因子，癌细胞就必须相应地调整其能量产生，目前研究人员并不清楚允许这种灵活性背后的分子机制，然而，研究人员推测，这种代谢可塑性或许就是癌细胞成功扩散的关键。机体呼吸链组分的产生受到了线粒体中特定细胞机器的严格调控，这对于癌细胞的转移性扩散具有非常重要的意义，文章中，研究者指出，tRNA或许就是该细胞机器的一部分，其主要负责在蛋白质组装的过程中提供单个氨基酸构件，研究人员识别出线粒体tRNAs上的分子修饰或许能作为支持在癌细胞转移期间蛋白质产生的控制机制。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35768510/

癌细胞的入侵是一个非常消耗能量的过程，研究人员发现，线粒体tRNA中发现的特定化学修饰—m5C（5-甲基胞嘧啶，5-methylcytosine）或许是癌症转移发生所需要的，m5C修饰能促使线粒体中蛋白质的合成增加，这或许就会增强呼吸链组分的产生，因此，细胞就会增加其能量存储池从而为要求更高的细胞过程提供能量，比如癌细胞从肿瘤中的扩散。从另一方面来讲，缺失m5C的癌细胞或许能通过一种相对不太有效的机制（糖酵解）来获取能量，且其转移能力非常有限，研究者在小鼠机体中生长的人类肿瘤中证实了这一点，然而，原发性肿瘤的细胞活力或生长或许并不会收到m5C缺失的影响。

名为甲基转移酶NSUN3的特殊酶类或许负责m5C的RNA修饰，当研究人员关闭NSUN3的表达后，线粒体中的tRNA似乎会被修饰地更少，而且癌细胞的侵袭性扩散也发生了减少；那么NSUN3的功能是否能作为转移性癌症的生物标志物呢？基因表达的特征或许就能揭示，较高的NSUN3细胞水平以及m5C水平的升高或许能帮助预测癌细胞的淋巴结转移以及头颈癌患者更为严重的疾病进展。

特定的抗生素或能抑制线粒体中的蛋白质合成，同时还不会影响细胞胞浆中一般蛋白质的合成，因此研究人员推测，这些制剂对癌细胞的影响或许与NSUN3缺失所产生的效应类似，的确，利用诸如氯霉素和多西环素等抗生素进行治疗或许就能减少癌细胞的侵袭性扩散，而抗生素的使用或许也会减少小鼠模型中癌细胞在淋巴结中转移的数量。

最后研究者Michaela Frye表示，此前研究人员在对人类特定代谢性疾病的研究过程中证实了线粒体RNA修饰的重要性，但如今我们首次发现线粒体tRNA的修饰或许与癌症的侵袭性扩散之间存在直接关联；抑制NSUN3或许能作为一种减缓癌症转移的新方法，因为该酶只负责促进转移的m5C RNA标签，然后后期研究人员需要首先探讨阻断线粒体中蛋白质的合成所产生的潜在长期副作用。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Sylvain Delaunay,Gloria Pascual,Bohai Feng,et al. Mitochondrial RNA modifications shape metabolic plasticity in metastasis, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04898-5