JCI：关键信号通路的失活或会增强机体抵御肿瘤的免疫反应

如今，免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，正逐渐改变着癌症治疗的格局；近年来，免疫检查点抑制剂（ICB）在多种癌症治疗中取得了显著的疗效，但仍有相当比例的患者对ICB治疗无反应。有数据显示，大约30%的癌症患者对ICB治疗有良好反应，而其余患者则表现出不同程度的耐药性，而且STING（干扰素基因刺激因子）信号通路在增强肿瘤免疫反应中扮演着关键角色，激活STING通路能促进干扰素刺激基因的表达，从而吸引CD8⁺ T细胞进入肿瘤组织来增强抗肿瘤免疫反应。因此，寻找能激活STING通路的新方法对于提高ICB治疗效果具有重要意义。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“CDK12/13 inactivation triggers STING-mediated anti-tumor immunity in pre-clinical models”的研究报告中，来自密歇根大学等机构的科学家们通过研究揭示了CDK12/13（细胞周期依赖性激酶12/13）在肿瘤免疫中的作用并探索其作为免疫治疗靶点的潜力。研究发现，CDK12/13的失活或低表达与STING信号通路的激活密切相关，并且与免疫检查点抑制剂治疗的良好反应相关，这一发现为开发新的免疫治疗策略提供了重要的理论基础。

文章中，研究人员首先分析了前列腺癌患者样本，结果发现，CDK12突变的肿瘤细胞表现出更高的STING活性，进一步的基因集富集分析（GSEA）显示，与STING激活相关的基因在CDK12失活的肿瘤中显著上调。而且，CDK12/13的低表达与多种癌症类型中STING信号的激活相关，并且与ICB治疗的良好反应和患者生存率的提高相关。

CDK12/13降解的抗肿瘤活性依赖于CD8⁺ T细胞

为了深入探究CDK12/13失活对肿瘤免疫的影响，研究人员开发了一种选择性的小分子CDK12/13降解剂YJ1206。实验中，他们将YJ1206应用于多种肿瘤细胞系，结果发现，其能显著激活STING信号通路，主要表现为STING、TBK1和IRF3的磷酸化水平增加，以及干扰素刺激基因（如IFNB1、CXCL10等）的表达上调；YJ1206处理的肿瘤细胞还表现出MHC-I分子表达的增加，这或许有助于增强肿瘤细胞对CD8⁺ T细胞的识别。

在动物模型中，研究人员通过基因敲除和药物处理两种方式抑制CDK12/13后发现，这或能显著增强ICB治疗的效果；在多种肿瘤模型中，CDK12/13的失活不仅能延缓肿瘤生长，还能显著提高ICB治疗的疗效，重要的是，这种增强效果依赖于STING信号通路的激活和CD8⁺ T细胞的功能。

综上，本文研究揭示了CDK12/13在肿瘤免疫中的重要作用，并提出了CDK12/13抑制剂作为免疫治疗新靶点的可能性。研究者指出，CDK12/13的失活或低表达能激活STING信号通路从而增强肿瘤细胞对ICB治疗的敏感性，这一发现不仅为理解肿瘤免疫的分子机制提供了新的视角，也为开发新的免疫治疗策略提供了重要的理论依据。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yi Bao,Yu Chang,Jean Ching-Yi Tien, et al. CDK12/13 inactivation triggers STING-mediated anti-tumor immunity in pre-clinical models, Journal of Clinical Investigation (2025). DOI:10.1172/JCI193745