Molecular Therapy: 伊马替尼通过靶向表观遗传激活的PDGFC信号通路促进胰腺癌对吉西他滨的敏感性

胰腺导管腺癌(PDAC)是进展快、预后差、5年生存率不到10%的恶性肿瘤之一。手术根治性切除是PDAC唯一可治愈的选择，但只有不到20%的患者有机会接受手术。术后5年的总存活率仅为10%~15%。化疗仍然是PDAC最重要的治疗方法之一，以吉西他滨为基础的化疗已成为PDAC治疗的主要方式之一。

吉西他滨(GEM)进入PDAC细胞后，其53个衍生物干扰细胞DNA合成，阻断细胞周期。然而，GEM治疗PDAC的总有效率不到20%，80%的患者最终会在1年内因肿瘤进展而死亡，对化疗的耐药性是影响疗效并导致治疗失败的最重要障碍之一。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36384875/

近日，来自中山大学第一附属医院研究者们在Molecular Therapy杂志上发表了题为“Imatinib facilitates gemcitabine sensitivity by targeting epigenetically activated PDGFC signaling in pancreatic cancer”的文章，该研究揭示了伊马替尼通过靶向表观遗传激活的PDGFC信号通路促进胰腺癌对吉西他滨的敏感性。

胰腺导管腺癌是一种预后较差的恶性肿瘤。以吉西他滨为基础的化疗已成为其治疗的主要方式之一。然而，吉西他滨耐药频繁，导致PDAC治疗失败。血小板衍生生长因子(PDGFs)及其受体在肿瘤进展和化疗耐药中起重要作用。

本研究旨在探讨血小板衍生生长因子C(PDGFC)在耐药PDAC中的生物学作用及其治疗意义。我们的研究表明，PDGFC在吉西他滨耐药的PDAC中异常高表达。抑制PDGFC的表达可提高吉西他滨治疗PDAC的疗效。

从机制上讲，PDGFC的转录由H3K27乙酰化介导，PDGFC通过激活PDGFR-PI3K-AKT信号通路促进吉西他滨耐药。PDGFR抑制剂伊马替尼抑制PDGFR途径。伊马替尼和吉西他滨在治疗PDAC方面具有协同作用，在耐药的PDAC患者来源的异种移植模型中，伊马替尼可以显著增强吉西他滨的抗肿瘤作用。

机制总结图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36384875/

总之，PDGFC是吉西他滨耐药的PDAC的潜在预测因子。伊马替尼抑制PDGFR激活，促进PDAC对吉西他滨的敏感性。伊马替尼和吉西他滨的联合方案很可能转化为临床试验，用于治疗与PDGFC相关的吉西他滨耐药患者。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yin-Hao Shi et al. Imatinib facilitates gemcitabine sensitivity by targeting epigenetically activated PDGFC signaling in pancreatic cancer. Mol Ther. 2022 Nov 15;S1525-0016(22)00662-1. doi: 10.1016/j.ymthe.2022.11.004.