用CAR-T抗衰老：靶向清除衰老细胞，预防和治疗年龄相关衰退

冷泉港实验室的 Corina Amor 等人在 Nature Aging 期刊发表了题为：Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction 的研究论文。

该研究表明，使用CAR-T细胞靶向衰老细胞高表达的蛋白——尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR），能够选择性清除衰老细胞，让老年小鼠恢复活力，让年轻小鼠衰老得更慢。

由于T细胞的记忆能力和长寿命，这种Senolytic CAR-T细胞只需单次给药，就足以实现长期的治疗和预防效果。

衰老细胞在体内的积累会导致与年龄相关的组织衰退。而清除这些衰老细胞可以改善与年龄相关的病理，并有助于延长健康寿命。

目前，开发Senolytic疗法的大部分努力都集中在开发小分子药物上，这些药物靶向衰老细胞中定义不明确的分子通路，并且必须随着时间的推移反复使用。相比之下，CAR-T细胞是一种活细胞治疗形式，通过重编程T细胞，让其靶向表达特定细胞表面抗原的癌细胞。

与小分子不同，CAR-T细胞只需要目标抗原在目标组织和正常组织上差异表达。此外，作为一类活细胞药物，CAR-T细胞疗法能够在一次给药后持续发挥强大作用的潜力，例如，最早接受CAR-T细胞治疗的患者至今已超过10年，他们体内至今仍然活跃着CAR-T细胞。

2020年6月，Corina Amor 等人在 Nature 期刊发布了题为：Senolytic CAR-T cells reverse senescence-associated pathologies 的研究论文。

该研究开发了一种基于CAR-T细胞的Senolytic疗法，该CAR-T细胞靶向在衰老细胞表明表达上调的衰老相关蛋白——尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR），能够有效清除年轻动物中的衰老细胞，并逆转肝脏纤维化。

这项研究证实了Senolytic CAR-T细胞具有治疗衰老相关疾病的潜力。

在这项发表于 Nature Aging 的最新研究中，研究团队进一步探索了Senolytic CAR-T细胞是否可以安全有效地清除老年小鼠中的衰老细胞，并调控其寿命。

研究团队证明，uPAR阳性衰老细胞会在小鼠衰老过程中积累，并且可以安全地被CAR-T细胞靶向清除。使用靶向uPAR的CAR-T细胞治疗，可以改善老年小鼠的运动能力，并改善老年小鼠和高脂饮食小鼠的代谢功能障碍（例如改善葡萄糖耐量），而且未发生任何组织损伤和毒性作用。

uPAR CAR-T细胞在代谢综合征中具有治疗和预防作用

更重要的是，这种Senolytic CAR-T细胞只需单次给药，就足以实现长期的治疗和预防效果。

论文通讯作者 Corina Amor 表示，该CAR-T疗法能够让老年小鼠恢复活力，让年轻小鼠衰老得更慢。由于T细胞具有形成记忆的能力，而且能在体内长期存在，这与化学药物非常不同，这对于许多年龄相关疾病来说潜力巨大，可以想像，只需年轻时注射一剂，就可以终生预防老年时常见的疾病。

研究团队目前正在进一步探索Senolytic CAR-T细胞能够让小鼠不仅获得更健康、而且寿命更长。如果是这样，我们将距离发现“不老泉”更近一步。

值得一提的是，2023年8月，四川大学华西医院赵旭东团队联合明尼苏达大学邓义斌教授在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了一篇题为：NKG2D-CAR T cells eliminate senescent cells in aged mice and nonhuman primates 的研究论文。

该研究发现，NKG2D配体（NKG2DL）在衰老细胞中表达上调。研究团队据此开发了NKG2D-CAR-T细胞疗法，能够在人类细胞、小鼠和非人灵长类动物体内选择性靶向表达NKG2DL的衰老细胞。

因此，NKG2D-CAR-T细胞疗法可作为一种有效且有选择性的抗衰老疗法，用于治疗衰老和由衰老驱动的年龄相关疾病。