Nat Med揭示儿童肥胖的‘脂’命密码：脂质组学助力心脏代谢风险管理

肥胖被定义为脂肪组织的异常积累，可能导致心脏代谢疾病，如2型糖尿病、高血压和代谢性脂肪性肝病。全球儿童和青少年的肥胖率持续上升，预计到2030年将影响超过2.5亿人。肥胖的遗传率高达67%，但环境因素也是其主要诱因。近年来，质谱技术的进步使科学家能够更准确地检测脂质分子，并发现鞘磷脂和磷脂酰乙醇胺等脂类物质在肥胖并发症中的重要作用。然而，关于儿童和青少年肥胖相关的脂质谱分析研究仍然不足。

近日，丹麦哥本哈根大学Torben Hansen研究团队在Nat Med发表了题为Lipid profiling identifies modifiable signatures of cardiometabolic risk in children and adolescents with obesity的研究论文，采用质谱技术对血浆中的227种脂质进行了全面的脂质组学分析，并结合心脏代谢风险特征（如肝脂肪变性、高脂血症、胰岛素抵抗、高血糖和高血压）进行了相关性分析。结果显示，肥胖儿童的脂质谱与心脏代谢风险密切相关，神经酰胺和磷脂类脂质水平显著增加，而鞘磷脂水平降低。脂质组的改变与肝功能和葡萄糖代谢功能的损害相关，显示了这些脂质在儿童肥胖中的重要性。

在958名超重或肥胖儿童与373名正常体重儿童中，研究发现142种脂质在三种体重状态（正常体重、超重、肥胖）间存在显著差异。尤其是神经酰胺（Cer）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰肌醇（PI）等脂质在超重和肥胖儿童中显著增加，而溶血磷脂（如LPC、LPE）水平显著下降。共有87种脂质显著与肥胖相关，其中神经酰胺与胰岛素抵抗及心脏代谢风险正相关，而鞘磷脂则表现出保护作用，呈负相关。

图 1：与超重/肥胖相关的血浆脂质组

研究进一步发现，肥胖影响了不同年龄段儿童的脂质代谢。在正常体重组中，溶血磷脂随着年龄的增加而显著上升，而在肥胖组中，这一变化不明显。特别是26种脂质在年龄与肥胖之间的交互作用显著，说明肥胖改变了年龄相关的脂质代谢趋势。多不饱和脂肪酸（FA(20:4)和FA(22:6)）在超重/肥胖组中的水平随年龄增加而下降，而正常体重组中未观察到这种变化。

图 2：肥胖影响了不同年龄段儿童的脂质代谢

在227种脂质中，135种脂质与至少一种心脏代谢风险（如肝脂肪变性、胰岛素抵抗、高脂血症）显著相关。尤其是神经酰胺（如Cer(d42:0)）与肝功能损伤、糖代谢异常等代谢紊乱密切相关。神经酰胺与低密度脂蛋白、甘油三酯、胰岛素和血糖水平呈正相关，而鞘磷脂则与这些风险因素呈负相关。磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇类脂质也与高脂血症、胰岛素抵抗和肝功能异常显著相关。

图 3：脂质种类与心脏代谢风险的关联

在186名超重或肥胖儿童中，研究发现通过非药物肥胖管理，体重标准差数（BMI SDS）显著降低，伴随着脂质谱的改善。62种脂质与BMI SDS减少显著相关，甘油三酯、神经酰胺、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇等多种脂质显著减少，尤其是甘油三酯的减少最为明显。脂质水平的变化与胰岛素抵抗、肝功能和心脏代谢风险的改善密切相关。

图 4：非药物肥胖管理效果

此外，本研究建立了一个由三种脂质（PI(32:1)、PE(36:1)和神经酰胺(d42:0)）组成的预测模型，用于预测肝脂肪变性（肝脂肪≥5%），该模型的预测准确性与传统肝酶检测（ALT、AST和GGT）相当。此外，结合脂质和肝酶的综合模型进一步提高了预测的准确性，表明脂质组学在临床诊断中的应用潜力。

中介分析表明，脂质的变化部分调节了BMI减少与心脏代谢特征改善之间的关联。83种脂质在BMI SDS减少与心脏代谢风险特征（如肝脂肪变性、胰岛素抵抗和高血糖）的关联中起到中介作用。尤其是甘油三酯和磷脂酰胆碱的变化对胰岛素抵抗和血糖水平的改善具有显著中介效应，而鞘磷脂、溶血磷脂乙醇胺和溶血磷脂胆碱则表现出负向中介作用，降低了葡萄糖水平，表明这些脂质可能具有保护作用。

总体而言，本研究通过质谱分析对儿童和青少年的脂质谱进行分析，揭示了肥胖与多种脂质（如神经酰胺、磷脂酰乙醇胺等）的关联，并发现这些脂质与心脏代谢风险（如胰岛素抵抗、肝脂肪变性等）显著相关。研究表明，个性化的非药物肥胖管理能够有效降低肥胖儿童的有害脂质水平，改善心脏代谢健康。同时，本研究提出了一种由三种脂质组成的模型，可以高效预测肝脂肪变性。这一研究为早期干预儿童肥胖相关的代谢紊乱提供了新思路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Huang, Y., Sulek, K., Stinson, S.E. et al. Lipid profiling identifies modifiable signatures of cardiometabolic risk in children and adolescents with obesity. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03279-x