《细胞·代谢》：食疗抗癌，初现疗效！华西团队发起1期临床试验，揭示无丝氨酸/甘氨酸饮食的抗结直肠癌潜力

饮食这门学问，不光减肥塑形用的到，在抗癌领域也是必修课。

从全身免疫来看，饮食的重要性不言而喻，规律且营养摄入足够的饮食习惯有助于维持良好的全身代谢平衡，增强免疫反应。将视线聚焦至肿瘤之中，肿瘤的启动、增殖、转移、免疫抵抗依赖多种氨基酸，会在微环境里与免疫细胞争夺这些有限且宝贵的资源。通过制定合理的饮食计划改变营养供给，可以打破肿瘤细胞与免疫细胞之间的微妙平衡，重新定义这场战斗的局势。

这回又研究怎么吃呢？

四川大学华西医院马学磊、石虎兵等人在小鼠实验中发现，无丝氨酸/甘氨酸（-SG）饮食能够抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，并诱导更多CD8阳性T细胞浸润到肿瘤里发挥抗肿瘤效应。更瞩目的是，他们完成了I期临床试验，已初步证实了−SG饮食的可行性、安全性和潜在疗效，客观缓解率达25%，临床获益率达90%。

他们在研究−SG饮食的抗癌机制时，还有了其它突破性收获。研究首次表明，肿瘤细胞表达的PD-L1发生乳酸化是介导肿瘤免疫逃逸的新机制。将-SG饮食与PD-1/PD-L1抑制剂结合，可以增强抗肿瘤效果。

论文于近日发表在《细胞·代谢》期刊上。

论文首页截图

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效有限，尤其是在错配修复正常/微卫星稳定型（pMMR/MSS）患者中，超过85%的患者难以获益。

调节肿瘤代谢已成为抑制肿瘤生长的热门方向。为提高免疫治疗疗效，科学家将目光投向限制摄入关键代谢物摄入的饮食干预策略，比如无丝氨酸/甘氨酸（-SG）饮食，已被证明可以抑制肿瘤细胞增殖。

在这项研究中，研究团队更加深入地描述了-SG饮食对结直肠癌（CRC）的威慑力。

他们先是在体外细胞实验和小鼠模型实验中观察到，丝氨酸、甘氨酸的营养缺乏可以显著降低CRC细胞的增殖和迁移能力，阻碍CRC细胞从G1到S期的细胞周期过渡，促进CRC细胞发生免疫原性细胞死亡。-SG饮食能够抑制多种CRC小鼠模型的肿瘤生长（CT26、MC38等），且未影响小鼠体重。

-SG饮食不仅通过调控代谢改写肿瘤细胞的生死簿，还有助于壮大免疫细胞中的抗癌友军势力。

小鼠实验中，与对照组相比，-SG饮食能够显著促进CD8⁺T细胞在肿瘤中的浸润和激活，增强其细胞毒性，同时减少免疫抑制表型巨噬细胞、T细胞的浸润。

-SG饮食可以改善肿瘤免疫微环境

而且，通过特定消耗不同类型的免疫细胞，研究者们确定CD8⁺T细胞是−SG饮食抑制CRC肿瘤生长所必需的致胜一招，给小鼠注射补充CD8⁺T细胞可以增强-SG饮食的肿瘤抑制效果。

另外，研究者们注意到，荷瘤小鼠采用-SG饮食时，肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体I类（MHC I）分子表达上调，表明其抗原提呈能力增强；双向奔赴的是，同时也观察到CD8⁺T细胞表面的T细胞受体（TCR）多样性和抗原特异性增强，表明T细胞对肿瘤的识别和攻击能力增强。

阴差阳错，还找到了肿瘤细胞的一手逃逸手段。

研究者们发现，-SG饮食会导致肿瘤细胞PD-L1表达上调。顺藤摸瓜，他们描述了一种全新的肿瘤免疫逃逸机制，即PD-L1乳酸化修饰。肿瘤缺氧环境下，无氧代谢导致的乳酸积累会诱导肿瘤细胞表达的PD-L1发生乳酸化修饰，阻碍PD-L1被溶酶体降解，增加其稳定性，使得肿瘤细胞PD-L1表达升高，免疫逃逸能力增强。-SG饮食会增强肿瘤细胞对缺氧的敏感性，结果导致PD-L1乳酸化水平和PD-L1表达上调。

在基于CRC患者的临床验证中，结果显示，肿瘤组织的乳酸水平与PD-L1乳酸化程度及其表达呈正相关。

进一步研究表明，-SG饮食可以很好与免疫治疗“联动”。

小鼠实验结果显示，与PD-1抑制剂单独治疗相比，-SG饮食与其联合使用能够显著增加pMMR/MSS型CRC中的CD8⁺T细胞浸润，增强T细胞增殖和巨噬细胞的抗原呈递功能，提高IFN-γ和PD-L1水平，显著抑制pMMR/MSS型CRC肿瘤生长。也就是说，pMMR/MSS型CRC对PD-1抑制剂爱答不理时，-SG饮食可以提高其敏感性。

-SG饮食和免疫疗法有协同效应

在前期的临床前研究取得积极结果后，研究者们启动了针对晚期（IIIa期及以上）CRC患者的单臂I期临床试验，旨在评估-SG饮食的安全性和潜在抗肿瘤效果。

试验共包括来自三家医院的20名患者，患者在基础治疗的基础上每日食用膳食粉来实现低丝氨酸/甘氨酸饮食。结果显示，患者中有25%获得部分缓解，65%病情稳定， 10%病情进展。客观缓解率为25%，临床获益率高达90%。65%的患者出现轻度胃肠道不适（如腹泻、恶心、腹胀），但症状可通过常规治疗控制。血液和肝肾功能指标未出现异常，且患者体重指数未发生显著变化，大多数患者的生活质量未受到显著影响。

免疫方面，-SG饮食会显著降低患者血清中的丝氨酸和甘氨酸水平，增加CD8⁺T细胞的颗粒酶B和干扰素-γ（IFN-γ）表达水平，提示免疫反应增强。

I期临床结果

总体而言，这项研究表明，-SG饮食可以通过抑制肿瘤代谢和调节免疫微环境增强抗肿瘤免疫。与此同时，PD-L1乳酸化引发的免疫逃逸机制提示，-SG饮食与免疫检查点抑制剂联合应用可以增强治疗效果。

更重要的是，I期临床试验的结果已出，未来的研究应进一步优化-SG饮食的配方，例如膳食纤维和益生菌的比例、口味等，并验证其在更大规模患者中的疗效，为实体瘤治疗开辟具有前途的辅助策略。