Nature：揭示对大脑发育和功能至关重要的A型GABA受体在天然状态下的三维结构

在一项新的研究中，来自美国俄勒冈健康与科学大学的研究人员揭示了一种对大脑发育和功能至关重要的受体---A型GABA受体（Type A GABA receptor）---的分子结构。相关研究结果于2023年9月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Cryo-EM structures reveal native GABAA receptor assemblies and pharmacology”。

A型GABA受体由于其在大脑功能中的重要作用，已经成为药物麻醉剂、镇静剂和抗抑郁药的靶标。这些作者揭示了这种GABA受体的主要组合和状态，这一发现有助于开发出更有针对性地针对一系列医学疾病的新化合物。

论文第一作者、俄勒冈健康与科学大学沃勒姆研究所博士后研究员Chang Sun博士说，“它是平衡大脑兴奋和抑制的主要角色。它影响着大脑功能的方方面面，从运动功能到记忆和学习，还有情绪和焦虑。”

论文通讯作者、俄勒冈健康与科学大学沃勒姆研究所资深科学家Eric Gouaux博士补充说，“由于这种关闭开关如此重要，A型GABA受体遍布整个大脑。”

三种主要的nα1-GABAAR复合物。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06556-w。

A型GABA受体由 19 个不同亚基组成的五聚体组装而成，每个亚基都会产生大量可能与临床相关也可能不相关的构型。在这种情况下，这些作者煞费苦心地从小鼠体内分离出天然的A型GABA受体组装体，然后给它们提供治疗失眠和产后抑郁的常用药物。他们随后就能观察到A型GABA受体在天然状态下的三大结构类型。

Gouaux说，“这项新的研究显示了A型GABA受体在天然状态下的主要组合和状态。这才是真正的重大突破---以前没有人能够弄清楚，在成千上万的这些A型GABA受体组装体中，哪一种组装体的密度最高。”

这一发现展示了A型GABA受体的天然状态，而不是组织培养时的状态。这些作者利用最先进的低温电镜揭示了A型GABA受体在天然状态下的结构。

她说，“我们结合使用了低温电镜和单分子显微镜技术，这使我们能够对每种A型GABA受体五聚体复合物中的亚基进行计数。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Chang Sun et al. Cryo-EM structures reveal native GABAA receptor assemblies and pharmacology. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06556-w.

2. Study reveals structure of crucial receptor in brain development, function
https://news.ohsu.edu/2023/09/20/study-reveals-structure-of-crucial-receptor-in-brain-development-function