Nature：首次证实了佩托悖论---癌症发病率并不与物种的大小和寿命必然相关联

2021年12月31日讯/生物谷BIOON/---身体中的细胞可以被看作是微小的箭靶，每个细胞都容易受到致命的癌症之箭的攻击。一种特定的动物拥有的细胞越多，寿命越长，积累最终会导致癌症的有害细胞突变的几率就越大。或者至少，这是直觉所暗示的。

然而，许多拥有巨大细胞群体的大型动物，包括大象和鲸鱼，不仅能活到老，而且癌症发生率非常低。这个生物学上的谜题被命名为佩托悖论（Peto's paradox）。简而言之，这个悖论指出，物种的大小和寿命应该与癌症发病率成正比，然而不同物种的现实世界数据表明这种关联并不成立。

在一项新的研究中，美国亚利桑那州立大学生物计算、安全与社会设计中心研究员Carlo Maley与国际同行一起探讨了佩托悖论的最新意义，并强调了科学在整个生命树上对癌症的了解。相关研究结果于2021年12月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Cancer risk across mammals”。

癌症死亡率的系统发育分布及顺序差异。图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04224-5。

这些作者分析了同类中最大的跨物种数据库--来自动物园记录的成年哺乳动物生命库，包括涉及191个物种的110148个个体。他们的目的是评估各种哺乳动物的物种特异性癌症死亡率，以严格的定量方式重新审视佩托悖论的主张，并探索与人类和动物对抗疾病相关的潜在癌症抑制机制。

这项研究提供了迄今为止对佩托悖论的最深入评估。他们的研究结果提供了确凿的证据表明癌症死亡风险在很大程度上与哺乳动物物种的体重和成年预期寿命无关。这一悖论的解决方案在于，物种中更大的体型和寿命的进化伴随着强大的抗癌机制的共同进化。

无休止的战斗

抗击癌症的斗争近期取得了一些胜利。据美国癌症协会的说法，2020年的年度统计数据显示，癌症死亡率出现了有史以来最大的单年下降。然而，尽管在诊断和治疗癌症方面取得了重大进展，癌症仍然是一个主要杀手，仅在美国，去年估计就有超过60万人死于癌症。

这一灾难并不限于人类。事实上，这项新的研究指出，各种哺乳动物物种都有很大的癌症负担，特别是在人类照料的一些哺乳动物中，成年群体中死于癌症的数量可以达到惊人的20%～40%。

虽然癌症是地球上所有多细胞物种中的一个事实，但这类疾病在选择受害者方面很少是民主的。一些物种的癌症发病率明显较高或较低，其原因科学家们仍在努力解答。

这项新的研究探讨了一些令人惊讶的发现，包括一些食肉哺乳动物具有异常高的癌症易感性。这些作者发现这种差异与饮食密切相关，在食用其他哺乳动物的哺乳动物中发现了最高的癌症发病率，尽管其他因素也发挥了重要作用。

更多的细胞，更多的问题？

多细胞生物，不论是简单还是高度复杂，在它们的细胞分裂时都面临挑战。当DNA复制机制不能忠实地复制60亿个碱基对的遗传密码时，就会出现细胞突变。诸如辐射之类的环境因素也会破坏DNA的完整性而导致突变。

大多数这样的突变对有机体的健康没有可察觉的影响。然而，有些突变会引发破坏性的连锁反应，从而导致癌症。

当有机体长大而在它们的体内获得更多的细胞时，这个问题可能会加剧。另一个关键因素是随着时间的推移，突变的积累，而年龄也是癌症的一个关键风险因素。这种趋势在各种哺乳动物物种中都很容易观察到，包括狗和人类。

但是，尽管这一常识性的规则适用于特定的物种，但是这些作者在观察一系列不同的哺乳动物物种时看到了完全不同的情况。在这些哺乳动物物种中，大型、长寿的哺乳动物物种往往被认为会茁壮成长，而且它们的癌症发病率很低。

这种明显的矛盾首先是由流行病学家Richard Peto表达的。他研究了人类和小鼠的癌症发病率，发现这两个物种的癌症发病率大致相当。鉴于人类的细胞数量大约是小鼠的1000倍，而且寿命是小鼠的30倍，这提出了一个难题。更令人惊讶的是，大型和长寿的野生动物似乎没有表现出明显的更大的癌症倾向。

大自然似乎已经在大型、长寿的物种中遇到了癌症方面的问题，并给出了一些解决方案，这些解决方案根据涉及的物种而有所不同。这些作者提出的癌症抑制机制可能为抑制其他动物（包括人类）的癌症提供线索。

探究悖论

尽管佩托悖论的基本见解早已被认可，但对它的科学确认一直是个挑战。到目前为止，现有的数据在样本量、年龄分布、物种亲缘性和死亡原因方面都不足以得出支持佩托悖论的坚定结论。

这项新的研究利用了一种称为动物学信息管理系统（Zoological Information Management System, ZIMS）的大型数据集，该系统汇编了成年非驯养哺乳动物的年龄、性别、死/活状况和死后病理数据等详细信息。这个丰富的跨物种信息库对于全面分析佩托悖论至关重要。

在动物园调查中观察到食肉动物的高癌症风险。这可能是由于使用孕酮和其他形式的激素类避孕药，以及动物园动物推迟怀孕。这两个因素都与人类癌症的产生有关，也与非家养猫咪的癌症有关。

然而，这些作者确定，避孕措施不能完全解释食肉动物中癌症风险增加的原因。如果它们能够解释的话，数据中明显的性别差别就会显现出来，雌性食肉动物应会显示出更高的癌症发病率。相反，一个关键的决定因素似乎是饮食。

饮食决定命运？

食肉动物通常摄入高脂肪、低纤维的饮食，这是一个已知的癌症风险因素。由于食肉动物处于食物链的顶端，它们可以摄入污染物或其他致癌化合物，摄入的浓度比食物链上较低的动物更高。

此外，食用肉类可以使食肉动物接触到与癌症形成过程有关的各种病原体，特别是病毒会带来相当大的癌症风险，所有癌症中的10%～20%被认为是由病毒引起的。

对这些动物园数据的进一步分析表明，在食肉动物中，相比于很少或从不食用其他哺乳动物的食肉动物，那些经常食用其他脊椎动物的食肉动物的癌症发病率最高。这些数据表明，食肉动物的饮食，特别是富含哺乳动物猎物的饮食，在癌症风险方面的代价很高。

其他可能影响这些动物癌症发病率的因素包括肠道微生物组多样性低、圈养时的身体锻炼程度或其他生理因素。与食肉动物相反，反刍动物被发现在哺乳动物中具有最低的癌症风险。

动物研究的意义

这些研究结果证实了佩托悖论的核心假设。这些作者的数据显示，不同物种的癌症死亡风险和体重之间没有明显的关联，这表明大型动物抗癌机制的自然选择是明显降低其致癌风险的原因。

这些不同的机制已经成为深入研究的重点，因为它们有可能在野生动物和人类中预防这种致命疾病，尽管仍有许多未知之处。这项研究为这一领域的进一步探索提供了基础，并强调了动物学数据对未来癌症研究的作用。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Orsolya Vincze et al. Cancer risk across mammals. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04224-5.