Nature：两个基因对的突变或有望为5%的成人癌症提供有希望的潜在药物靶点

癌症基因组的改变通常会导致被用来选择性靶向作用癌细胞的缺陷，这种合成性致命靶点的多种抑制剂如今已经被FDA批准或正在进行临床试验，这或许就突出了这一方法的潜力。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“SKI complex loss renders 9p21.3-deleted or MSI-H cancers dependent on PELO”的研究报告中，来自哈佛大学-麻省理工学院的Broad研究院等机构的科学家们通过研究发现，大约5%的成人癌症都严重依赖于一种称之为PELO的基因来存活，而促使该基因失活或能杀死这些癌细胞，这些癌症都携带有FOCAD或TCC37基因的突变。

研究人员在文章中描述的研究发现是一种新型合成致死性（synthetic lethality），即一对基因改变会共同杀死癌细胞。研究者表示，PELO基因是一种非常有希望的靶点，而遗传测试能识别出携带FOCAD或TCC37突变的癌症患者，这些患者也会从PELO靶向性药物中获益。研究者Francisca Vazquez教授说道，这些癌症是目前巨大的未满足的医疗需求，因为我们并没有针对它们的有效药物。Vazquez目前是DepMap机构的主任，该机构正在系统性地探索癌细胞系的遗传缺陷。

靶向作用合成致死性是一种能扩大我们所治疗肿瘤范围的好方法，而研究人员所发现的新的合成致死性也显示出了DepMap数据库的强大能力。文章中，研究人员首先寻找能靶向作用一组常见癌症的方法，这些癌症中的9号染色体的两个拷贝在9p21.3位点上都有缺失，这些突变会发生在一系列致死性的癌症中，包括脑癌、膀胱癌、胰腺癌、食管癌和肺癌等。

研究人员分析了DepMap在1200多个细胞系中进行的全基因组CRISPR敲除筛选的数据集，他们注意到，当PELO基因被失活时，拥有少量9p21.3序列拷贝的细胞系就会死亡，而且FOCAD基因的缺失尤其会引起细胞对PELO的依赖。但是携带9p21.3缺失的细胞并不是唯一依赖PELO的细胞，另一组具有高度微卫星不稳定性的细胞（短重复DNA序列的突变，尤其是TTC37基因）也拥有相同的敏感性，这就意味着两组患者或许会因靶向作用PELO的药物而获益，即FOCAD缺失的患者和TTC37缺失的患者，这些缺失往往在结直肠癌和子宫内膜肿瘤中会被发现。

对DepMap数据进行分析识别出与9p21.3剔除相关的依赖关系

接下来，研究者Vazquez等人想通过研究理解为何FOCAD和TTC37的突变会让细胞容易受到PELO缺失的影响，PELO能编码一种特殊蛋白质，当核糖体在蛋白质生产过程中停止在有缺陷的mRNA序列上时，其就会负责重新启动核糖体的功能，FOCAD和TTC37蛋白时一种称之为“超级杀手复合体”的组装体的一部分，其能帮助稳定这种组装体，而这种组装体能从停滞的核糖体中提取RNA。在实验室中，研究人员发现，FOCAD和TTC37蛋白水平较低的细胞更依赖于PELO，这就表明，细胞能通过利用PELO来重新启动停滞的核糖体来补偿FOCAD和TTC37蛋白的突变，但如果没有PELO的话，细胞就无法重新启动蛋白质的产生，最终就会发生死亡。

接下来，研究人员还想通过研究更好地理解PELO和这种超级杀手复合体在人类细胞中的功能，他们旨在确定新药抑制PELO功能的程度从而达到有效的治疗效果。研究者Vazquez认为，或许还有其它基因与PELO存在合成致死性的关系，这或许就进一步扩大了可能从潜在药物中获益的患者的范围。综上，本文研究结果表明，PELO或许能作为一种有希望的治疗性靶点，其适用于有害TTC37突变或设计FOCAD的双等位基因9p21.3缺失的MSI-H癌症患者群体的治疗。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Borck, P.C., Boyle, I., Jankovic, K. et al. SKI complex loss renders 9p21.3-deleted or MSI-H cancers dependent on PELO. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-024-08509-3