Sci Adv：KAT6A缺乏通过抑制RSPO2/Wnt信号通路损害认知功能

通过基因表达的动态调控，中枢神经系统的发育和学习诱导的神经回路重连接受到密切调节。组蛋白的乙酰化是调节染色质组织和基因表达的关键机制。虽然组蛋白去乙酰转移酶一直是研究的重点，但对组蛋白乙酰转移酶(HATs)在大脑中的作用尚未充分探索。五成员MYST蛋白代表了人类最大的HATs家族，其基因突变经常导致以智力残疾(ID)为特征的神经发育疾病。

MYST家族成员之一的lysine acetyltransferase 6A (KAT6A)，其首次被发现是在急性髓系白血病中重排的致癌基因。它由一个与乙酰化组蛋白尾部结合的双植物同源结构域指、HAT结构域和一个长非结构化的C端区域组成。KAT6A在肿瘤生长、体段模式和造血干细胞维持中发挥重要作用。KAT6A的杂合无义突变也会导致一种罕见的遗传性疾病KAT6A综合征，迄今为止全球约有400例患者报道。随着全外显子组测序应用的增加，诊断个体的数量可能会增长得更多。

KAT6A综合征的特点是几个常见的临床特征，包括ID、言语和语言缺陷、整体发育迟缓，以及一些渗透性较低的表型，如小头畸形、新生儿张力低下和自闭症谱系障碍。大多数KAT6A综合征的致病变异是整个基因中发生的蛋白质截断突变。然而，与早期截断突变的患者相比，最后两个外显子(16和17外显子)突变的患者具有更严重的ID和其他表型。这些晚期截断突变可能不受无义介导的mRNA衰变的影响。由此产生的截断KAT6A蛋白可能具有显性的负面作用。然而，KAT6A在神经系统中功能丧失的影响及其潜在机制，导致脑部疾病的发生仍不清楚。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38758792/

近日，来自马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院生理学系的研究者们在Sci Adv杂志上发表了题为“KAT6A deficiency impairs cognitive functions through suppressing RSPO2/Wnt signaling in hippocampal CA3”的文章，该研究揭示了一个KAT6A/ RSPO2/Wnt信号级联，该信号级联通过调节海马CA3锥体神经元的突触结构和可塑性来实现学习和记忆，并为人们对KAT6A综合征发病机制的理解提供了新的见解。

智力残疾(ID)影响约2%的人群，其相关基因富集于表观遗传因子，包括编码最大的组蛋白赖氨酸乙酰转移酶(KAT5- KAT8)家族的基因。其中KAT6A突变导致KAT6A综合征，KAT6A综合征是一种常见的临床特征。然而，潜在的分子机制尚不清楚。

成年雄性Kat6af/f小鼠和Kat6aneX- cKO小鼠海马的snRnA测序流程图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38758792/

本研究发现，KAT6A缺乏会损害海马CA3区的突触结构和可塑性，而不会损害CA1区的突触结构和可塑性，从而导致小鼠的记忆缺陷。研究者进一步发现了一个富含CA3的基因Rspo2，编码Wnt激活因子R-应答蛋白2，作为KAT6A的关键转录靶点。兴奋性神经元中Rspo2的缺失会损害记忆的形成，而恢复CA3神经元中Rspo2的表达可以修复Kat6a突变小鼠Wnt信号传导和学习相关行为的缺陷。总之，该研究结果表明，KAT6A- RSPO2- Wnt信号在调节海马CA3突触可塑性和认知功能中起着关键作用，为KAT6A综合征及相关神经发育疾病提供了潜在的治疗靶点。  

KAt6A- RSPO2轴通过调节海马cA3锥体细胞(Pcs)的突触结构和可塑性来形成记忆

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综上所述，该研究结果表明，KAT6A- RSPO2- Wnt信号在调节海马CA3突触可塑性和认知功能中起着关键作用，为KAT6A综合征及相关神经发育疾病提供了潜在的治疗靶点。与功能缺陷一致，KAT6A缺乏也降低了CA3锥体神经元辐射层的树突棘密度，CA3锥体神经元是CA3复发侧支连接的主要区域，所有这些缺陷都依赖于KAT6A介导的CA3富集Rspo2的下调，这表明CA3锥体神经元的发育和功能都需要强大的Wnt信号。该工作将CA3功能障碍和Wnt信号缺陷与KAT6A综合征相关的认知缺陷联系起来，这也可能对其他ID相关疾病有影响。 (生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Yongqing Liu et al. KAT6A deficiency impairs cognitive functions through suppressing RSPO2/Wnt signaling in hippocampal CA3. Sci Adv. 2024 May 17;10(20):eadm9326. doi: 10.1126/sciadv.adm9326.