《科学·免疫学》：抑制抗癌免疫的调节性T细胞，竟然后继有“人”！

近日，剑桥大学研究团队在《科学·免疫学》（Science Immunology）上发表的最新研究成果就揭示，肿瘤微环境中不利于免疫治疗起效的调节性T细胞（Treg），竟然也存在“前赴后继”的现象：在定向清除掉原有调节性T细胞后，肿瘤内的特定常规T细胞（TConv，特征为表达CCR8）会主动“继承”调节性T细胞的免疫抑制功能，继续束缚CD8+T细胞。

要想破解这“第二层”免疫抑制，就需要通过抑制白介素-10（IL-10），压制CCR8+常规T细胞的活性，来为抗肿瘤免疫进一步松绑，这不仅能解释既往靶向调节性T细胞的疗法为何收效不佳，还对免疫抑制及其调控机制的研究颇有启示意义。

论文首页截图

调节性T细胞在抗肿瘤免疫中举足轻重的作用，相信各位读者都耳熟能详，所以它被科学家和医生们盯上可不是一两天了，既往开发的疗法大多都是以单克隆抗体，靶向调节性T细胞表面高表达的CD25、CCR4等靶点，但单抗们大多在早期临床研究中就败北了[2-3]。

就算是失败，也得把失败背后的原因搞明白，这样的探索才有意义。为评估清除调节性T细胞后肿瘤免疫微环境的变化，剑桥团队使用了专门的条件性敲除小鼠模型（Foxp3EGFP-DTR），将黑色素瘤细胞植入小鼠体内后再清除调节性T细胞：如在肿瘤体积未明显增大时即进行清除，则有一定的抗肿瘤作用，但肿瘤已充分生长后再清除就基本无效了。

而对肿瘤内CD4+/CD8+T细胞进行的转录组学分析显示，清除调节性T细胞后，一大批正常情况下会在调节性T细胞中表达富集的基因，却会在肿瘤内原有的CD4+/CD8+常规T细胞中表达开始上调；研究者们单独把其中的CD4+常规T细胞纯化提取出来，发现它们已具备了与转录组学改变相应的免疫抑制功能，而且抑制性只比原有的调节性T细胞略逊一筹。

清除调节性T细胞后，一部分常规T细胞就会继承相似的转录组学特征

在这部分免疫抑制性常规T细胞身上，研究者们发现了CTLA-4、ICOS等典型的免疫检查点及TIGIT、TIM-3等共抑制分子，用来识别此类细胞的最佳表面标志物则是趋化因子受体CCR8；清除调节性T细胞后，CCR8+常规T细胞在脾脏的数量增多相对最明显，而在肿瘤内的CCR8+常规T细胞则呈高度激活状态，也就是说它们的免疫抑制性极强。

接下来，剑桥团队分析了48例非小细胞肺癌（NSCLC）患者的组织样本和血样，证实在人类癌症患者中也存在CCR8+免疫抑制性常规T细胞，它们的表面标志物和免疫抑制分子表达与小鼠实验中基本相符，且其频率与瘤内浸润的CD8+细胞毒性T细胞负相关，可以说势不两立；清除调节性T细胞后，这些CCR8+免疫抑制性常规T细胞数量也会扩增。

肺癌患者中存在CCR8+免疫抑制性常规T细胞

那么CCR8+免疫抑制性常规T细胞最主要的免疫抑制手段是什么呢？研究团队尝试用各种抑制性单抗进行处理，发现抗IL-10受体（IL-10R）单抗处理的效果最明显，且在清除调节性T细胞后，CCR8+免疫抑制性常规T细胞内的IL-10 mRNA水平确实显著上调，进一步阻断IL-10信号就可打压住CCR8+免疫抑制性常规T细胞，重新有效抑制肿瘤增长。

阻断IL-10信号可与清除调节性T细胞协同增效，再度呈现抑癌效果

从某种程度上来说，本次研究找到的CCR8+免疫抑制性常规T细胞，算是代偿性顶上了调节性T细胞的免疫抑制功能，但研究也只分析了清除调节性T细胞时的状态，在使用免疫检查点抑制剂时，这类细胞会不会发挥同样的作用？如果不会的话，有没有类似的“第二层免疫抑制”机制，关键的细胞亚群又是什么？这些问题就有待未来的科研工作揭晓啦。

参考文献：

[1]Whiteside S K, Grant F M, Alvisi G, et al. Acquisition of suppressive function by conventional T cells limits antitumor immunity upon Treg depletion[J]. Science Immunology, 2023, 8(90): eabo5558.

[2]Jacobs J F M, Punt C J A, Lesterhuis W J, et al. Dendritic cell vaccination in combination with anti-CD25 monoclonal antibody treatment: a phase I/II study in metastatic melanoma patients[J]. Clinical Cancer Research, 2010, 16(20): 5067-5078.

[3]Zamarin D, Hamid O, Nayak-Kapoor A, et al. Mogamulizumab in combination with durvalumab or tremelimumab in patients with advanced solid tumors: a phase I study[J]. Clinical Cancer Research, 2020, 26(17): 4531-4541.