非酒精性脂肪性肝炎新药显著改善肝纤维化

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的特征是脂肪堆积过多、肝脏炎症和细胞损伤，伴或不伴纤维化。NASH与代谢综合征和心血管疾病风险增加有关。NASH临床显著性纤维化的发展与肝脏相关预后(如进展为肝硬化及其并发症和肝细胞癌)、心血管事件和死亡相关。据报道，全球成人NASH患病率为5.3%，美国中年人患病率为14%，且呈上升趋势，但尚未批准药物治疗。

成纤维细胞生长因子21 (FGF21)调节脂质和葡萄糖代谢以及能量消耗。Pegozafermin是一种长效糖基化(使用位点特异性糖基转移酶进行聚乙二醇化)重组FGF21类似物，正在开发用于治疗NASH和严重高甘油三酯血症。一项涉及NASH患者的1b-2a期研究未显示出安全性问题，并提示Pegozafermin治疗可能改善肝脂肪变性、炎症和纤维化标志物、循环脂质水平和血糖控制。在活检证实的NASH患者的开放标签队列中观察到肝脏组织学特征方面的益处。ENLIVEN试验的目的是评估Pegozafermin在非肝硬化NASH患者中的疗效和安全性。

第24周的主要终点（图源自New England Journal of Medicine ）

在这项2b期、多中心、双盲、24周、随机、安慰剂对照试验中，随机分配活检证实的NASH和F2或F3期(中度或重度)纤维化患者接受皮下Pegozafermin治疗，剂量为每周15 mg或30 mg或44 mg，每2周1次，或安慰剂每周或每2周1次。两个主要终点是纤维化改善，24周时NASH无恶化，24周时NASH消退，无纤维化恶化。安全性也进行了评估。

在222名接受随机分组的患者中，219名患者接受了pegozafermin或安慰剂。在合并安慰剂组中，符合纤维化改善标准的患者比例为7%，在15mg Pegozafermin组中为22%，30 mg Pegozafermin组26%， 44 mg Pegozafermin组27%。在安慰剂组中，符合NASH缓解标准的患者比例为2%，而在15 mg Pegozafermin组中为37%， 30 mg Pegozafermin组23%， 44 mg Pegozafermin组26%。与Pegozafermin治疗相关的最常见不良事件是恶心和腹泻。总之，在这项2b期试验中，Pegozafermin治疗导致纤维化的改善。这些结果支持Pegozafermin进入3期开发。