《肿瘤学年鉴》：迄今最大规模前瞻性研究表明，大panel的ctDNA测序是给晚期癌症患者匹配靶向治疗的有效方法

在过去的十几年里，分子生物学技术的发展，让肿瘤的分子特征与癌症患者的临床预后有了关联。

基于肿瘤组织的分子检测率先投入临床使用，有效改善了患者的临床结局。不过组织学分子检测的不足也尽人皆知，例如受取样质量的影响，患者还需承受活检相关的并发症，以及不能展现肿瘤的异质性等等。

下一代测序（NGS）等高通量测序技术的快速发展，让医生可以从循环肿瘤DNA（ctDNA）的蛛丝马迹中挖掘肿瘤的分子特征。这种无创且能全面展现肿瘤特征的技术，逐渐具备了弥补组织活检不足的实力。已经有越来越多的证据表明，ctDNA在检测、监测癌症方面具有较大的潜力，甚至能挖掘肿瘤耐药的原因。

然而，目前还没有研究前瞻性地评估ctDNA分析指导癌症患者治疗的好处，以及晚期癌症患者按照分子肿瘤专家委员会（MTB）的建议接受ctDNA检测结果匹配治疗的效果。

近日，由法国古斯塔夫鲁西（Gustave Roussy）肿瘤医院的Arnaud Bayle领衔的研究团队，在著名期刊Annals of Oncology上发表了一项重要研究成果[1]，填补了上述空白。

这项涉及1772名晚期实体癌患者的迄今最大规模研究发现，包含324个基因、TMB和MSI的Foundation One Liquid CDx检测结果对94%的患者有帮助，在64%的患者体内发现至少一个与治疗有关的靶点。在接受了相关治疗，且疗效可评估的107名患者中，4人（4%）完全缓解，35人（33%）部分缓解，27人（25%）病情稳定，余下患者疾病进展。

以上研究结果表明，大panel的ctDNA测序是为晚期癌症患者匹配靶向治疗的有效方法。

论文首页截图

在2020年12月至2021年11月，Bayle所在的研究机构共招募了1772名转移性实体瘤患者。患者的中位年龄为63岁，86%的患者在进行ctDNA检测时，总体状况良好（ECOG：0或1）。

最常见的五种肿瘤类型为：非小细胞肺癌（NSCLC）（n=291，16%）、前列腺（n=199，11%）、结直肠（n=171，10%）、乳腺（n=171，10%）和胰腺（n=131，7%）。

在进行ctDNA分析时，28.2%（n=500）、24.9%（n=442）、18.8%（n=333）、11.6%（n=205）和16.25%（n=288）的患者以前分别接受过0、1、2、3和≥4种系统疗法。从申请ctDNA检测到出结果的中位时间为12天，测试失败率仅为6.4%（N=114），要知道组织检测的失败率高达15%。所有患者接受的都是Foundation One Liquid CDx检测。

研究流程

总的来说，1658名（93.6％）患者的ctDNA检测结果可评估，其中癌症相关的变异和意义不明的变异的总数分别为7503和20459。五个出现频率最高的癌症相关突变基因是：TP53（16.25%）、ATM（8.21%）、APC（5.9%）、KRAS（4.2%）和PIK3CA（3.25%）。

此外，97.4%（N=1615）和98.4%（N=1631）的患者的MSI状态和TMB是可评估的。其中，1.1%的患者（N=19）MSI值被判为高，8.3%的患者（N=138）血液TMB（bTMB）被判为高（截断值为16mutations/mb）。

在1059名患者（64%）中检测到至少一个可操作的基因变异，总计1825个变异。最常见的基因变异是：参与DNA损伤修复途径的基因突变（N=336，18%），高TMB（>16个突变/Mb）（N=243，13%），PIK3CA基因突变（N=150，8%），ERBB家族基因突变和/或扩增（N=127，7%），PTEN基因改变（N=95，5%），FGFR基因融合突变（N=67，4%）和MET突变和/或扩增（N=13，0.7%)。

根据ctDNA检测结果，MTB为597名患者（56%）推荐了匹配疗法，其中432名（72.4%）、117名（19.6%）、40名（6.7%）、7名（1.2%）和1名（0.2%）患者分别有1、2、3、4或5种潜在治疗方案。

个性化治疗患者中出现最多的靶点

共计819项治疗建议，包括：报名参加基因型匹配的临床试验（N=639，78%），基因型匹配药物的超适应证用药/同情用药（N=81，10%）和基因型匹配的适应证批准药物（N=51，6%）等。由于没有相关临床试验等原因，还有462名（44%）检测到可操作靶点的患者没有得到MTB的治疗建议。

最终，一共有122名患者接受了ctDNA匹配疗法的治疗，随访的中位数为9个月，其中107名患者的疗效可评估。具体来说，4例（4%）完全缓解，35例（33%）部分缓解，27例（25%）病情稳定，41例（38%）疾病进展。客观缓解率也达到了37%，中位无进展生存期和中位总生存期分别为4.7个月和8.3个月。

中位无进展生存期和中位总生存期数据

基于以上研究数据，Bayle等认为大panel的ctDNA测序是为晚期癌症患者匹配靶向治疗的有效方法。

不过，他们也指出ctDNA也存在一定的局限性。例如，高达20%的IV期肿瘤不会往血液中释放ctDNA，导致假阴性；克隆造血相关的突变可能会被误认为是肿瘤突变；ctDNA测序在检测融合基因或拷贝数变异方面不如组织测序敏感等等。

因此，他们建议，在临床应用中，需要仔细筛选可能从ctDNA检测中受益的患者应，以提高可以找到潜在治疗方案的患者比例。

参考文献：

[1].Bayle A, Belcaid L, Aldea M, et al. Clinical utility of circulating tumor DNA sequencing with a large panel: a National Center for Precision Medicine (PRISM) study. Ann Oncol. 2023;S0923-7534(23)00046-7. doi:10.1016/j.annonc.2023.01.008