《自然·神经科学》：阿尔茨海默病机制大突破！科学家首次基于人体数据证实，小胶质细胞和星形胶质细胞互作是AD病理关键

阿尔茨海默病，被认为是一种神经退行性疾病。

不难看出，这种疾病被认为是一种以神经元损伤为中心的疾病。

然而，近年来，越来越多的研究表明，脑胶质细胞在阿尔茨海默病发生发展中，也发挥着重要的作用。

大约两年半之前，匹兹堡大学的研究人员发现，星形胶质细胞反应性是将Aβ与tau病理的发展联系起来的重要上游事件[1]。还有一些基础研究发现，活化的小胶质细胞会诱导星形胶质细胞的反应性[2]。

以上发现意味着，大脑中的胶质细胞信号网络，可能在推动阿尔茨海默病的发生发展中起着重要的作用。不过，当前还缺少基于人体的临床证据。

近日，由巴西南大河州联邦大学Eduardo R. Zimmer和加拿大麦吉尔大学Pedro Rosa-Neto联合领衔的研究团队，在著名期刊Nature Neuroscience上发表一篇重要研究成果[3]。

他们基于300多名受试者的影像学、血液或脑脊液检测结果，首次在人体内确定，小胶质细胞调节Aβ相关的星形胶质细胞反应性，进而通过tau蛋白磷酸化和聚集与认知障碍相关。这一发现再次证实，胶质细胞在阿尔茨海默病的进展中发挥着重要的作用，是有价值的治疗靶点。

这个研究涉及两个队列。第一个队列来自于老龄化与痴呆转化生物标志物（TRIAD）队列的101名年龄在50岁以上的中老年人，62人认知正常，39人认知功能受损（26轻度认知障碍，13名阿尔茨海默病患者）。这些受试者有Aβ-PET成像数据、tau-PET成像数据和TSPO-PET成像数据（小胶质细胞活化标志物），以及血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP，星形胶质细胞活化标志物）和p-tau217的测量数据。

研究纳入的第二个队列包含251名受试者，214名认知功能正常，37名认知功能受损。这些受试者有Aβ-PET成像数据、血浆GFAP数据和脑脊液可溶性髓系细胞触发受体2（sTREM2，小胶质细胞活化标志物）的数据。

基于以上数据，研究人员发现，Aβ病理仅在小胶质细胞活化的情况下才与星形胶质细胞反应性相关；而且TSPO-PET（小胶质细胞活化标志物）和血浆GFAP（星形胶质细胞活化标志物）水平，与tau蛋白生物标志物存在共同关联。

研究人员还基于上述数据，应用结构方程模型检验了Aβ、星形胶质细胞反应性、tau蛋白磷酸化、tau蛋白缠结和认知功能之间的关联。分析结果显示，在小胶质细胞激活阴性的受试者中，Aβ-PET负荷仅对血浆p-tau217水平和tau-PET沉积有直接影响，而与认知障碍无显著关联；而在小胶质细胞激活阳性的受试者中，血浆GFAP水平部分介导了Aβ-PET负荷对血浆p-tau217水平升高的影响，而血浆p-tau217水平升高又通过增加tau-PET沉积与认知障碍相关。

以上研究结果说明，小胶质细胞和星形胶质细胞不仅仅是阿尔茨海默病病理蛋白的“应声虫”，它们还通过加剧tau蛋白的扩散和过度磷酸化，以及tau蛋白驱动的神经退行性变，参与tau病理的发生发展。实际上，近年来也有越来越多的研究开始支持上述观点[4,5]。

总的来说，Eduardo R. Zimmer/Pedro Rosa-Neto团队这项基于人体的研究数据表明，小胶质细胞活化是Aβ依赖性星形胶质细胞反应性的关键因素，而上述过程会通过促进磷酸化tau聚集，进一步导致患者出现认知障碍。

这一基于人体数据的研究成果，不仅首次在人体内证实了胶质细胞网络在驱动阿尔茨海默病中的重要作用，也为靶向胶质细胞的阿尔茨海默病药物研发，奠定了坚实的基础。

参考文献：

[1].Bellaver B, Povala G, Ferreira PCL, et al. Astrocyte reactivity influences amyloid-β effects on tau pathology in preclinical Alzheimer's disease. Nat Med. 2023;29(7):1775-1781. doi:10.1038/s41591-023-02380-x

[2].Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, et al. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature. 2017;541(7638):481-487. doi:10.1038/nature21029

[3].Ferrari-Souza JP, Povala G, Rahmouni N, et al. Microglia modulate Aβ-dependent astrocyte reactivity in Alzheimer's disease. Nat Neurosci. Published online November 6, 2025. doi:10.1038/s41593-025-02103-0

[4].Ising C, Venegas C, Zhang S, et al. NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature. 2019;575(7784):669-673. doi:10.1038/s41586-019-1769-z

[5].Richetin K, Steullet P, Pachoud M, et al. Tau accumulation in astrocytes of the dentate gyrus induces neuronal dysfunction and memory deficits in Alzheimer's disease. Nat Neurosci. 2020;23(12):1567-1579. doi:10.1038/s41593-020-00728-x