Cell Death & Differentiation:科学家揭示了一种新的、不依赖于caspase的肌源性分化调节机制
来源：生物谷原创 2023-07-24 16:55
双链断裂(DSB)是一种危险的DNA损伤，如果修复不当，会产生致病突变和基因组重排，如果不修复，会危及细胞生存和细胞命运。
双链断裂(DSB)是一种危险的DNA损伤，如果修复不当，会产生致病突变和基因组重排，如果不修复，会危及细胞生存和细胞命运。未修复的DSB的后果在成体干细胞中尤其关键，成体干细胞负责组织动态平衡和一生中的组织再生。
未修复的DNA损伤可能会阻碍增殖、促进过早分化或导致细胞死亡，从而导致干细胞库的减少和组织再生能力的降低。肌肉干细胞(卫星细胞，SCs)负责成人的肌肉再生和肌肉内稳。在肌肉损伤时，静止的干细胞被激活，并产生成肌细胞，分化并融合成多核肌管和肌纤维。先前研究证明，干细胞修复DSB比其承诺和分化的后代更有效，并且SCs修复DSB的准确性很高，这表明维持基因组稳定性与这些细胞有关。
图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-023-01177-2
近日，来自巴斯德研究所的研究者们在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“DNA-PKcs regulates myogenesis in an Akt-dependent manner independent of induced DNA damage”的文章，该研究确定了一种新的、不依赖于caspase的肌源性分化调节机制，并定义了一个不涉及DNA损伤/修复过程的分化阶段。
骨骼肌再生依赖于肌肉干细胞。先前已经证明，卫星细胞通过DNA依赖的激酶DNA-PKcs有效和准确地修复辐射诱导的DNA双链断裂(DSB)。研究者在这里表明，DNA-PKcs影响肌发生独立于其在DSB修复中的作用。因此，这一过程不需要DSB的积累，也不依赖于caspase诱导的DNA损伤。
研究者报道，在肌源性细胞中，DNA-PKcs是分化因子Mygenin以Akt2依赖的方式表达所必需的。DNA-PKcs与含有p300的复合体相互作用，激活肌肉生成素的转录。研究者还表明，缺乏DNA-PKcs并用于移植和肌肉再生研究的SCID小鼠，在受伤时表现出肌纤维组成的改变和肌肉发生的延迟。在反复损伤/再生事件导致肌肉尺寸减小后，这些缺陷会加剧。
WT与SCID患者再生前后肌生成素和肌纤维的程序激活
图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-023-01177-2
研究者已经证明了DNA-PKcs在体外的肌肉发生中是必不可少的，它通过Akt2的磷酸化来激活肌肉生成素的表达。DNA-PKcs在一定程度上也激活了上游的肌肉生成因子MyoD和下游的标志物MHC，从而在肌肉承诺和分化过程中发挥了多种作用。在没有DNA-PKcs的情况下，肌肉生成素被PI3Ks激活，但这会导致再生动力学的延迟。
在反复的肌肉损伤之后，这些变化会加剧。在DNA-PKcs中自然突变的SCID小鼠可能已经形成了可能不一定在WT小鼠中起作用的代偿机制。由于SCID小鼠目前被用于干细胞移植研究，应该认为这些小鼠通过一种适应性的、基本上不依赖于DNA-PKcs的机制来再生肌肉。（生物谷 Bioon.com）
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
