Science Bulletin：胃肠肿瘤免疫治疗的进展、挑战与对策

肠肿瘤的发病率和死亡率均居于恶性肿瘤前列，是严重威胁人民健康的重大疾病。近年来，以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）为代表的免疫治疗在胃肠肿瘤领域取得了重要进展，有效改善了一部分胃肠肿瘤患者的预后。

文章指出，尽管近年来多项3期临床研究证实了PD-1抗体在晚期胃癌三线治疗及晚期食管癌二线治疗中的疗效，然而其有效率仅为15%左右。对于晚期结直肠癌，存在微卫星高度不稳定（high microsatellite instability, MSI-H）或错配修复功能缺陷（deficient mismatch repair, dMMR）的患者可从PD-1/PD-L1抗体单药治疗中显著获益，但在占比约95%的微卫星稳定（microsatellite instability stable, MSS）/错配修复功能完整（proficient mismatch repair, pMMR）的患者中，其有效率仅为0–2%。为提升胃肠肿瘤免疫治疗的疗效，一方面需通过标志物研究精准筛选出抗PD-1/PD-L1治疗的获益人群，另一方面需开发更为有效的联合治疗策略以克服免疫治疗抵抗。

在标志物研究方面，已有报道肿瘤突变负荷、POLE/POLD1突变等泛癌肿瘤免疫原性相关标志物可预测晚期胃肠肿瘤抗PD-1/PD-L1单药治疗的疗效。传统生物标志物PD-L1表达水平的预测效能存在瘤种差异：PD-L1高表达的晚期食管癌及胃癌对PD-1/PD-L1抗体的响应率更高，而在MSS/pMMR型晚期结直肠癌中未观察到此趋势。近年来，基于组学数据的胃肠肿瘤免疫微环境解析及分型也不断发展。然而，现有标志物研究多基于单臂、小样本的回顾性分析，未来仍需更多标志物导向的前瞻性研究证实其临床应用价值。同时，用于甄别ICIs假性进展及超进展、指导ICIs使用时限及重引入/再挑战时机、预测免疫相关不良反应风险的标志物也有待进一步开发。未来随着ctDNA、分子显像等新兴技术的不断发展，这些问题有望迎刃而解。

在联合治疗的探索方面，PD-1/PD-L1抗体联合现有标准治疗（化疗±靶向治疗）的模式在晚期食管癌及胃癌的一线治疗中取得一系列成功，却也存在KEYNOTE-062研究等失败案例。而在抗PD-1/PD-L1治疗原发耐药的MSS/pMMR型晚期结直肠癌中，PD-1/PD-L1抗体联合标准化疗及靶向治疗的疗效仍不确切。从激活抗肿瘤免疫的角度，与免疫治疗配伍的最佳化疗方案及剂量仍有待阐明。此外，标准化疗方案以外的具有免疫激活效应的部分化疗药物（如替莫唑胺）已在MSS/pMMR型晚期结直肠癌中显示了增益抗PD-1治疗的潜力，未来值得进一步探索。

PD-1/PD-L1抗体与其他ICIs或靶向微环境抑制性因素（如VEGF、MEK、TGFβ等信号）的药物联合也在晚期胃肠肿瘤中展开了大量探索，但所报道的有效率多为20%以下。面对此困境，我们应跳出穷尽式的药物联合思路，力争为给定亚群患者鉴明其对免疫治疗原发性耐药的关键驱动因素，并开发针对性干预策略。一个实例是：在近期一项晚期胃癌的2期研究中，免疫逃逸靶点DKK1的抑制剂（DKN-01）与PD-1抗体及一线化疗的联合可在DKK1高表达患者中取得高达90%的有效率。此外，考虑到胃肠肿瘤可能在抗肿瘤免疫应答的多个环节均存在异常调控，目前PD-1/PD-L1抗体与作用于抗肿瘤免疫应答的多个不同环节的药物联合（如PD-1抗体联合VEGF抑制剂及组蛋白去乙酰化酶抑制剂）也处于临床探索阶段。除ICIs之外，CAR-T、肿瘤疫苗等免疫疗法以及肠道菌群免疫调节剂、抗体偶联药物等新兴疗法与抗PD-1/PD-L1联合治疗的探索也正在开展。

免疫治疗也为可切除的早/中期胃肠肿瘤带来了新的治疗选择，多项探索新辅助/辅助免疫（联合）治疗的2/3期临床研究正在进行。基于现有证据，免疫治疗的引入一方面有望优化现有的新辅助/辅助治疗方案并进一步提高治愈率；另一方面有望颠覆以外科手术为核心的早/中期胃肠肿瘤传统治疗模式，使部分患者亚群（如dMMR型II/III期直肠癌）的非手术治愈及器官保留成为可能。未来有待更多3期临床研究及长期随访数据为这一领域增添新证据。

揆诸当下，我们仅揭开了胃肠肿瘤免疫治疗规律的冰山一角。相信通过国际科学界的共同努力，我们对胃肠肿瘤免疫逃逸机理的认识将不断精进，从而开发出更为精准和有效的免疫治疗新策略，使更多的患者从中获益。

中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、东京医科齿科大学Takeshi Tsubata教授为该文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心王梓贤副主任医师、潘艺芊博士研究生、瑞典卡罗琳斯卡医学院李薛鑫博士研究生为共同第一作者。该文获得了国家自然科学基金（81930065, 82173128, 82003269）和中国医学科学院医学科学与健康科技创新工程（2019-I2M-5-036）项目的资助。