Mol Neurodegeneration：小胶质细胞中特殊基因的缺失或会驱动阿尔兹海默病进展

尽管研究人员已经识别出CX3CR1或许能作为阿尔兹海默病中机体小胶质细胞激活的一个关键的检查点调节子，但CX3CR1信号在调节Aβ所驱动的神经变性机制（包括高度磷酸化的tau蛋白的积累）中的总体作用，目前研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Neurodegeneration上题为“CX3CR1 deficiency aggravates amyloid driven neuronal pathology and cognitive decline in Alzheimer's disease”的研究报告中，来自印第安纳大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了免疫细胞中特殊基因的缺陷如何塑造阿尔兹海默病的进展。

这项研究报告中，研究者发现，在阿尔兹海默病动物模型中剔除与机体神经退行性疾病相关的特殊小胶质细胞基因CX3CR1或许会导致疾病状态家中以及大脑中斑块的堆积，CX3CR1基因的缺陷会损伤小胶质细胞向斑块的移动过程。医学博士Shweta Puntambekar说道，这项研究结果表明，当缺失CX3CR1时，阿尔兹海默病中的小胶质细胞在疾病的早期阶段会变得功能失调。

对于更大的研究群体而言，这项研究指出研究人员如何在疾病早期阶段靶向作用特殊的细胞类型，从而调节大脑中疾病的进展，最终调节阿尔兹海默病的认知结果。此前通过在人类和动物模型中进行研究后，研究者发现，当小胶质细胞被激活时，CX3CR1在神经退行性疾病中处于下调状态，而功能缺失的基因突变体—CX3CR1-V249I首先被发现，且其与机体黄斑变性的发生直接相关，后来研究人员发现其与阿尔兹海默病和肌萎缩性侧索硬化症的发生有关。

小胶质细胞中特殊基因的缺失或会驱动阿尔兹海默病进展。

图片来源：Molecular Neurodegeneration (2022). DOI:10.1186/s13024-022-00545-9

此外，研究人员还分析了大脑中β淀粉样蛋白和tau蛋白之间的关联，这两种蛋白是与机体神经退行性疾病相关的常见标志性蛋白，β淀粉样蛋白能够聚集在一起并形成斑块，从而就会摧毁神经细胞的连接，随后tau蛋白就会在淀粉样斑块之后在大脑中形成。研究者Puntambekar说道，本文研究不仅揭示了β淀粉样蛋白和tau蛋白之间的关联，而且还揭示了机体的小胶质细胞如何塑造整体的疾病进程。

当CX3CR1基因缺失时，能作为抵御病毒、毒性物质和受损神经元第一道防线的机体免疫细胞或许就无法靠近斑块来清除蛋白质，这一过程发生在疾病早期，并会导致更多的神经毒性事件，比如其它毒性β淀粉样蛋白的积累以及后期疾病阶段tau蛋白积累的加重。研究者表示，其中一些β淀粉样蛋白或许无法作为一些不溶性斑块在大脑中沉积，而是作为可溶性的斑块在大脑中积累，且被证明与机体的认知功能下降有关，在缺失CX3CR1的情况下，这些β淀粉样蛋白的水平就会增加。

大多数靶向作用大脑中β淀粉样蛋白的疗法都重点关注不溶性斑块，但多年来药物在临床试验中被证明是无效的。研究者说道，有了这组新的数据，如今我们就能开始研究阿尔兹海默病疗法的临床效率有限是否是由于没有针对正确的β淀粉样蛋白种类，以及是否研究人员需要开始针对其他可溶性的淀粉样蛋白从而让患者获得更好的认知结果。

综上，本文研究结果表明，β淀粉样蛋白所驱动的小鼠机体小胶质细胞中Cx3cr1的功能异常或许会加剧tau蛋白的超级磷酸化、神经变性、突触功能异常并损伤机体的工作记忆。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Puntambekar, S.S., Moutinho, M., Lin, P.BC. et al. CX3CR1 deficiency aggravates amyloid driven neuronal pathology and cognitive decline in Alzheimer’s disease. Mol Neurodegeneration 17, 47 (2022). doi：10.1186/s13024-022-00545-9