Cell子刊：重磅！揭秘COVID-19的缺氧机制

1. COVID-19、缺氧

来源：生物谷 2021-03-27 17:27

无法察觉的缺氧已经成为2019年冠状病毒疾病（COVID-19）的独特特征。 在这项研究中，我们表明粘蛋白在COVID-19患者的支气管肺泡灌洗液（BALF）中积累，并在严重呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染的小鼠和猕猴的肺中上调。 我们发现，SARS-CoV-2感染后的IFN-β或IFN-γ可能会通过IDO-Kyn依赖性途径导致芳烃受

IFN-AhR信号传导产生的粘蛋白触发COVID-19的缺氧

急性呼吸系统疾病综合征（ARDS）是COVID-19感染的主要临床症状。通常认为，失控的炎症与患者的死亡有关，并且针对关键的促炎细胞因子IL-6或JAK / STAT炎性途径的研究已经在8例重症COVID-19患者中进行了研究。压倒性的促炎细胞因子会损害肺泡上皮和内皮细胞，导致毛细血管通透性和肺纤维蛋白溶解，从而阻碍氧气（O2）和二氧化碳（CO2）的交换并导致缺氧，缺氧是引发COVID-19诱导死亡的关键因素。然而，低氧似乎出现在COVID-19的早期，而过度炎症则出现在相对晚期。临床实践已经观察到，许多COVID-19患者最初具有氧气剥夺而没有呼吸问题，这表明促炎性细胞因子之前的其他因素可能会导致COVID-19诱导的缺氧。

基于此，北京协和医学院免疫学系副主任黄波教授带领团队从8名COVID-19患者中收集了用于病理诊断的石蜡包埋的支气管肺泡灌洗液（BAL），通过HE染色、粘蛋白IHC染色、过碘酸－Schif试剂糖蛋白(PAS)染色等实验方法进行研究。研究结果以“Mucus production by IFN-AhR signaling triggers hypoxia of COVID-19 ”为题，在线发表在《Cell Research》杂志上。

研究人员从8名COVID-19患者中收集了用于病理诊断的石蜡包埋的支气管肺泡灌洗液（BAL），发现粘液呈酸性（HE染色为红色），且富含碳水化合物（PAS阳性），并鉴定出一组粘蛋白（MUS），包括分泌的形成凝胶的粘蛋白2、5A，6和7以及与膜相连的粘蛋白13。同时发现在SARS-CoV-2感染的猕猴中，粘蛋白2、5A和5B的表达显著上调，这些结果表明粘液可能在COVID-19患者的肺上皮细胞中产生。

进一步研究发现，使用IFN-β或IFN-γ通过支气管雾化方法对小鼠进行治疗，发现IFN-β和IFN-γ能够降低SpO2，导致缺氧并同样增加Rrs（呼吸系统的阻力），Ers（呼吸系统的弹性），PV-k（压力/容积环的放气肢体上部曲率）和Eta（组织滞后性）。研究人员通过向小鼠静脉内注射AhR抑制剂来阻断AhR途径，消除了IFN-β-或IFN-γ引起的呼吸功能损害，尔后利用SARS-CoV-2感染了hACE2转基因小鼠，然后每天进行一次CH223191治疗，5天后粘蛋白1、4、5A，5B和16明显减少，并减少了肺部的病理损伤。这些结果表明AhR阻滞改善了SARS-CoV-2感染小鼠的肺部病理。

总之，在这项研究中，该研究团队表明粘蛋白在COVID-19患者的支气管肺泡灌洗液（BALF）中积累，并在严重呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染的小鼠和猕猴的肺中上调。 进一步研究发现，SARS-CoV-2感染后的IFN-β或IFN-γ可能会通过IDO-Kyn依赖性途径导致芳烃受体（AhR）活化，从而导致转录上调粘蛋白的表达，无论是分泌型还是分泌型。这些发现可能潜在地解释了COVID-19患者中“无声”缺氧的形成，表明通过靶向AhR途径可能恢复。

参考文献

1、Liu Y, Lv J, Liu J, Li M, Xie J, Lv Q, Deng W, Zhou N, Zhou Y, Song J, Wang P, Qin C, Tong WM, Huang B. Mucus production stimulated by IFN-AhR signaling triggers hypoxia of COVID-19. Cell Res. 2020 Dec;30(12):1078-1087. doi: 10.1038/s41422-020-00435-z. Epub 2020 Nov 6. PMID: 33159154; PMCID: PMC7646495.

2、Gibson PG, Qin L, Puah SH. COVID-19 acute respiratory distress syndrome (ARDS): clinical features and differences from typical pre-COVID-19 ARDS. Med J Aust. 2020 Jul;213(2):54-56.e1. doi: 10.5694/mja2.50674. Epub 2020 Jun 22. PMID: 32572965; PMCID: PMC7361309.

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