Nature Medicine | 强迫症的神经密码：深部脑刺激(DBS)治疗效果的神经生物标志物

强迫症（Obsessive-Compulsive Disorder，OCD）是一种常见且极具破坏性的精神疾病，影响着全球2-3%的人口。患者常表现出强迫性行为和侵入性思维，即使他们意识到这些行为和思维是非理性的，但仍无法控制自己。传统的治疗方法包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和认知行为治疗（Cognitive Behavioral Therapy，CBT），但对于部分患者，这些方法的疗效有限。

近年来，深部脑刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）技术的发展为治疗难治性OCD提供了新的希望。DBS是一种通过植入电极到特定脑区，利用电刺激来调节异常脑活动的技术。该研究聚焦于接受DBS治疗的12名难治性OCD患者，旨在通过长时间的颅内记录，识别神经预测临床状态的指标，从而更好地理解和治疗OCD。

该研究分为两个患者队列。队列1包括最早接受DBS治疗的五名患者（B001, B003, B004, B005和B006），从这些患者中获取了最长的记录数据，包括DBS启动前和之后数月的神经活动数据。队列2包括后续接受治疗的七名患者（B007–U003），由于各种原因，这些患者的数据较为有限。

所有患者在腹侧纹状体（ventral striatum，VS）区域双侧植入DBS电极，并连接到一个能够记录神经活动的Medtronic Percept PC脉冲发生器。研究人员重点关注theta/alpha波段（约9 Hz）的神经活动，这是因为低频振荡在认知控制中的重要性已被大量研究证实。

研究采用了多种统计和机器学习方法来分析这些神经数据，包括余弦模型（cosinor model）、线性自回归模型（linear autoregressive model）和非线性自回归模型（nonlinear autoregressive model）等。此外，还使用样本熵（sample entropy）来量化神经信号的规律性和可预测性。

研究开始时，在队列1的五名患者中进行了初步分析，识别出有希望的神经活动模式，并在队列2的七名患者中进行了预测性测试和验证。所有数据均以10分钟为间隔连续记录，记录时间范围从数周到数月不等。

在OCD患者的腹侧纹状体区域存在一个窄频带的~9 Hz功率特征，这一特征在大多数患者中都能观察到（Credit: Nature Medicine）

DBS电极位置重建：图a展示了在标准脑图谱空间中重建的DBS电极位置，显示电极植入在腹侧纹状体/腹侧囊（VC/VS）区域的12名患者的情况。这个位置的重建有助于确认电极的准确定位，从而确保记录和刺激的有效性。

9 Hz功率特征：图b展示了每位患者在大约9 Hz频率附近的功率谱密度（Power Spectral Density，PSD）图。图中绿色表示左半球，深黄色表示右半球。在某些情况下，由于刺激配置的原因，只能获取一侧半球的记录。插图部分放大了9 Hz附近的频率范围，并用垂直虚线标出了9 Hz的位置。灰色阴影区域显示了为长期记录配置的频带（9±2.5 Hz）。

VS低频功率的昼夜节律性

在队列1的前几名患者中，研究人员发现VS区域在theta/alpha波段的功率显示出显著的昼夜节律性。这一神经特征在DBS启动前的症状严重状态下尤为明显。使用余弦回归模型（cosinor regression model）来测量这种节律性，结果显示左、右半球均具有显著的昼夜节律性（P < 10^-63和P < 10^-44）。

VS区域的神经活动动态反映了OCD患者的行为表型和临床状态，昼夜节律性的改变可以作为预测临床反应的重要神经特征（Credit: Nature Medicine）

临床/行为状态的原型图示：图a-d展示了与OCD和DBS治疗相关的典型临床和行为状态：图a描述了严重症状状态下的回避行为。图b描述了临床反应状态下的适应性行为。图c描述了过度刺激状态下的极端接近行为，包括抑制失调和睡眠需求减少。图d描述了临床反应状态下的平衡活动和睡眠/觉醒模式。

左半球VS 9 Hz功率的热图：图e左侧展示了队列1中三名临床反应者的左半球VS 9 Hz功率（以颜色条表示）随时间的变化。热图中的颜色条表示行为/临床状态。右侧展示了余弦拟合振幅随时间的极坐标图。结果显示，症状状态（浅黄色）具有强烈的昼夜节律模式，过度抑制状态（红色）昼夜节律模式被破坏，而临床反应状态（蓝色）昼夜节律模式减弱。

右半球VS 9 Hz功率的热图：图f展示了非反应者的右半球VS 9 Hz功率的类似热图。结果显示，非反应者在DBS启动前（浅黄色）和长期非反应期（深黄色）之间的昼夜节律模式变化较小，昼夜节律性持续存在。

神经活动与临床状态的对应关系：在五名队列1患者中，四名患者（B001, B002, B004, B005）在DBS启动时表现出急性接近反应。两名患者（B004, B005）在DBS启动后的数天内表现出明显的过度抑制行为。神经记录显示，这些行为观察结果与神经模式变化相对应，昼夜节律模式的振幅在过度抑制期显著降低。DBS参数调整后，这些行为得到缓解。

神经预测性与临床反应：通过比较临床反应期和非反应期的9 Hz功率热图，发现临床反应期的昼夜节律性显著减弱，而非反应期的昼夜节律性则持续存在。日常神经活动模式进一步证实了这一点，反应者的模式更加分散和不规则，而非反应者的模式则保持高度的节律性和可预测性。

神经可预测性与临床反应

通过构建日常神经活动模式，研究人员进一步分析了这一昼夜节律性。在DBS启动前和非反应者状态下，神经活动具有较高的可预测性。然而，在临床反应期（即症状减轻期），这一可预测性显著降低。研究人员使用线性和非线性自回归模型以及样本熵来量化这一变化，发现临床反应与神经活动的可预测性降低密切相关。

研究人员使用多种统计模型来分析这些神经数据，并验证其与临床状态的关联。结果表明，线性和非线性自回归模型比余弦模型更能区分临床反应和非反应。具体来说，线性自回归模型在识别临床状态变化方面表现最好，模型的预测准确性显著高于余弦模型和样本熵。

为了进一步验证这些结果，在队列2的七名患者中进行了预测性测试。这些患者的数据较为有限，但仍然观察到类似的趋势：临床反应者的神经活动模式分散且不规则，而非反应者的神经活动模式则保持高度的节律性和可预测性。这表明这些神经特征具有一定的普遍性和可推广性。

该研究通过长时间的颅内记录和详细的数据分析，揭示了OCD患者在接受DBS治疗前后的神经活动模式变化。这一发现不仅为理解OCD的神经生理基础提供了新的视角，还为优化DBS治疗策略提供了重要依据。

OCD是一种复杂的精神疾病，其病理机制涉及多个层面的神经和心理因素。传统的症状学分类方法在诊断和治疗中存在一定的局限性。现代精神病学研究越来越关注疾病的机制性框架，例如美国国立精神卫生研究所（NIMH）的研究领域标准（Research Domain Criteria，RDoC）。该框架以基本神经行为构造为定义，跨越诊断界限，旨在更好地理解和治疗精神疾病。

在OCD的病理轴中，回避行为是一个重要的特征。患者通过重复特定行为来避免痛苦或伤害。例如，污染型OCD患者会通过不断洗手来避免细菌，而其他类型的患者则会通过重复某些动作来避免负面后果。这种行为的僵化和坚持性反映了患者的认知灵活性不足。

研究发现，通过DBS治疗可以调节VS区域的神经活动，从而影响患者的行为模式。这一发现支持了将关键诊断特征锚定在认知控制框架内的观点，有助于推进对OCD病理机制的理解，并优化监测和治疗策略。

此外，研究也揭示了神经数据与临床状态之间的密切关系。通过长时间、连续的神经记录，可以更准确地捕捉到OCD患者在不同临床状态下的神经活动模式。这一方法不仅提高了数据的时间分辨率，还提供了一种更自然、被动的数据获取方式，使得研究结果更贴近患者的实际生活。

未来的研究可进一步改进行为量化的方法，提高其客观性和精细度。例如，结合穿戴设备提供的高时间分辨率行为数据与神经记录，可以更详细地研究从DBS启动到临床稳定期的神经行为轨迹。这一转变将使OCD和其他精神疾病的研究更加深入，并最终改善治疗效果和患者的生活质量。

总之，该研究通过识别OCD患者在DBS治疗前后的神经生物标志物，揭示了神经活动模式与临床状态之间的关系，为理解和治疗OCD提供了新的思路和方法。