Nat Immunol：一种肿瘤产生蛋白的短链形式或能激活宿主机体的自然杀伤性细胞的活性

白介素-18（IL-18）主要通过caspase-1切割所产生的18-kDa成熟形式来发挥其作用，然而，IL-18也会被其它蛋白酶所加工，从而产生功能较少的不同片段。近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Short IL-18 generated by caspase-3 cleavage mobilizes NK cells to suppress tumor growth”的研究报告中，来自中国科学院上海免疫与感染研究所等机构的科学家们通过研究揭示了一种新型机制，即肿瘤细胞中caspase-3切割所产生的短链形式的IL-18能激活自然杀伤性细胞（NK细胞）从而抑制肿瘤生长，这就为开发新型疗法提供了新的机会。

目前临床上治疗多种实体瘤的有效率依然并不理想，这或许就迫切需要理解肿瘤的逃逸机制并开发创新性的疗法策略。由于具有快速反应、广泛的抗肿瘤活性和最小的毒性等特性，如今NK细胞在癌症免疫疗法中的潜力日益得到科学家们的广泛认可，然而，肿瘤会利用多种机制来躲避宿主机体的免疫监视，比如降低包括IL-18在内的关键免疫调节剂的表达。

由caspase-3切割所产生的短链IL-18并不分泌而是会定位到细胞核内

IL-18能作为非活性前体（pro-IL-18）而产生，且需要caspase-1的切割才能转变为成熟的活性形式，成熟的IL-18是由免疫细胞所分泌的，其能通过IL-18受体介导信号来激活免疫系统从而实现对肿瘤的控制，然而，这一过程通常会受到诱饵受体IL-18结合蛋白（IL-18BP）的破坏。这项研究中，研究人员重点对IL-18进行了研究，他们发现，肿瘤细胞能通过caspase-3的切割来产生IL-18的新型短链形式，而这与传统成熟的IL-18途径无关，与成熟IL-18不同的是，这种短链形式并不会离开细胞而是会进入到细胞核中，并在细胞核中促进STAT1 的磷酸化过程和ISG15的分泌过程，从而在更强NK细胞的抗肿瘤功能。

这一研究发现与结直肠癌尤其相关，在结直肠癌临床样本中，短链IL-18与肿瘤进展之间存在负相关关联，有意思的是，短链IL-18能通过调节关键的信号通路来促进NK细胞的抗肿瘤活性，这就提供了一种新型意想不到的机制，即IL-18能增强肿瘤微环境中的免疫反应。研究者Meng教授说道，这一研究发现或许挑战了此前科学家们对IL-18的理解，通过识别出短链IL-18激活NK细胞的作用，或有望帮助开发出补充现有疗法的新型靶向性免疫疗法。

综上，本文研究强调了短链IL-18所驱动的独特抗肿瘤通路，并促进对IL-18在癌症免疫疗法中作用的理解，同时有望帮助开发新型疗法策略来增强基于NK细胞的免疫疗法的疗效。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Shen, J., Zhang, Y., Tang, W. et al. Short IL-18 generated by caspase-3 cleavage mobilizes NK cells to suppress tumor growth. Nat Immunol (2025). doi：10.1038/s41590-024-02074-7