近期科学家们在人类精神分裂症研究上的重要成果！

据WHO数据显示，精神分裂症在全世界影响着超过2300万人的健康，其一般好发于青春期晚期或刚步入成年时期的人群，男性相对女性来说更易受到该病影响，通常在二十岁左右发病，而女性则通常在三十岁左右发病。近年来，科学家们投入了大量精力来研究精神分裂症的成因并开发相应的治疗性手段，本文中，小编就对近期科学家们在人类精神分裂症研究领域取得的新成果进行整理，分享给大家！

SZ和JQ1处理在hiPSC衍生神经元中的协同效应

总之，该研究表明，旨在减轻BET蛋白与高乙酰化组蛋白相互作用的治疗方法可能有助于预防或治疗SZ。

【1】Nat Commun：科学家发现治疗精神分裂症的潜在方案

doi：10.1038/s41467-022-29922-0

精神分裂症（SZ）是一种精神疾病，具有复杂的遗传风险，由数百种风险变异之间的相互作用决定。表观遗传因素，如组蛋白翻译后修饰（PTMs），已被证明在许多神经发育过程中起关键作用，当受到干扰时也可能导致疾病的沉淀。近日，来自清华大学、耶鲁大学医学院、西奈山伊坎医学院的研究团队在Nat Commun上联合发表了一篇题为“Chromatin profiling in human neurons reveals aberrant roles for histone acetylation and BET family proteins in schizophrenia”的研究论文，发现了高乙酰化组蛋白在精神分裂症中发挥的重要作用，并提出了治疗精神分裂症的潜在方案。

在这项研究中，研究人员应用一种无偏倚的蛋白质组学方法来评估来自SZ患者的人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的前脑神经元中的组合组蛋白PTM。从结果中，他们观察到来自SZ病例的神经元中H2A.Z和H4的超乙酰化，这些结果在死后的人脑中得到证实。组蛋白超乙酰化的独特组合模式发生在SZ神经元/脑组织中，并且可能至少部分地导致疾病病因。为了更好地从机制上确定H2A.Z的超乙酰化在SZ神经元内可能产生的影响，他们研究了可能与这些组合状态相互作用以影响表型结果的染色质效应蛋白。染色质 "阅读 "蛋白BRD4与相关的BET家族蛋白一起，识别组合式H2A.Z乙酰化。

同时，BET家族的抑制至少可以部分逆转与SZ中组蛋白乙酰化异常有关的特定疾病的缺陷。为了探索BET家族蛋白抑制对SZ的潜在影响，他们对来自SZ病例和对照组的hiPSC衍生的神经元以及JQ1（BET抑制剂）处理的细胞进行了RNA-seq分析。通过对698个人工策划的神经基因组（细分为8个类别）进行竞争性基因组富集分析，发现JQ1治疗后突触前和突触后基因组的富集程度很高，而SZ系则与突触前、脑相关和神经精神障碍基因组相关。研究人员又进一步进行了加权基因共表达网络分析和SZ病和JQ1治疗之间协同效应的建模，详细地研究了SZ和JQ1治疗的相互作用。结果表明了其SZ相关表达变化通过抑制BET蛋白得到改善。利用过度代表分析表明，JQ1依赖性的转录变化导致了SZ相关基因表达异常的部分改善。

【2】吸烟或会增加人群患抑郁症和精神分裂症的风险

新闻阅读：New report finds smoking increases the risk of depression and schizophrenia

近日，来自布里斯托大学的科学家们通过研究发现，吸烟或会使得人群患精神分裂症的风险增加53%-127%，患抑郁症的风险增加54%-132%，研究人员表示，后期他们还需要进行更为深入的研究来确定为何会发生这种情况，对于诸如焦虑或躁郁症等心理疾病而言，或许也需要更多的研究证据。

在近日举办的皇家精神病学院国际大会上，研究人员将相关证据与政府部门进行了分享，目前政府部门正在制定一项新的烟草管控计划，计划于几年晚些时候公布。这项大会还将获得有关精神健康状况的吸烟人群数的新数据，存在精神健康状况的人群或许要比没有精神健康状况的人群吸烟率要高得多，而在英格兰目前有600万吸烟人群，其中包括：1）23万人患有严重的精神疾病，比如精神分裂症和双向情感障碍等；2）160万人患有抑郁症和焦虑症。

这些分析非常及时，因为目前政府部门正在考虑研究人员提出的即将出台的烟草控制计划的建议，从而实现2030年的无烟目标，政府部门将会进行独立审查以帮助政府确定最具影响力的干预措施，从而减少人群的吸烟量，并支持人们用于停止吸烟，研究者提出的15项建议之一就是需要采取行动来解决人群的吸烟和心理健康的问题。

【3】Nat Commun：SAP97基因突变与精神分裂症相关

doi：10.1038/s41467-022-28430-5

精神分裂症是一种使人衰弱的精神疾病，全世界约有2000万人患有此类疾病。症状主要包括幻觉、妄想、情感平淡、丧失个人认同感、执行功能差和记忆力减退。尽管经过多年的研究，但科学家们仍不清楚精神分裂症患者的大脑中哪些细胞和分子机制受到了破坏，且究竟是大脑中哪些特定区域会受到影响。越来越多的证据证明，谷氨酸突触支架蛋白SAP97功能丧失与精神分裂症的发生有关。SAP97是一种膜相关鸟苷酸激酶(MAGUK)蛋白。然而，SAP97在突触调节中的作用尚不清楚。在本研究中，研究人员分析了SAP97在突触调节中发挥的作用。

结果显示，SAP9724的主要亚型βSAP97在海马CA3和CA1锥体神经元的顶端和基底树突中表达缺失。而在齿状回颗粒状神经元(DG颗粒状神经元)的树突中，βSAP97表达较强。也就是说，SAP97在齿状回颗粒状神经元的树突中表达，而在其他海马神经元的树突中不表达。由于大脑中SAP97表达的减少与精神分裂症发病风险的显着增加有关，那么βSAP97是否调节DG颗粒神经元的谷氨酸突触功能？βSAP97在齿状回中的表达是否足以产生与精神分裂症相关的行为表型？

研究发现，在DG颗粒神经元中，βSAP97的表达降低，导致AMPAR介导的突触传递在穿通通路刺激后显着增加。相反，抑制CA1锥体神经元的βSAP97表达对谷氨酸突触传递没有影响。此外，研究人员还发现，在大鼠的齿状回中，特异性降低βSAP97的表达足以干扰大脑对情景记忆的处理。类似的记忆缺陷也存在于精神分裂症患者身上，并被认为与这种疾病观察到的妄想、混乱、幻觉和个人认同感的丧失有关。最后，研究人员发现聚集在SAP97的PDZ2域的精神分裂症相关的错义突变也能使DG颗粒神经元的突触AMPAR功能大幅增加，这可能是由于穿通通路突触的PSDs中释放了含Glua1的突触AMPAR。

【4】Cell Rep：科学家开发出一种有望治疗人类精神分裂症的潜在新型疗法

doi：10.1016/j.celrep.2021.109950

前额叶皮质（prefrontal cortical）GABA能功能障碍是精神分裂症中最一致的发现之一，而且其可能还会导致认知功能障碍的发生。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“mGlu1 potentiation enhances prelimbic somatostatin interneuron activity to rescue schizophrenia-like physiological and cognitive deficits”的研究报告中，来自范德堡大学等机构的科学家们通过研究在中枢神经系统中识别出了一种名为mGlu1的蛋白，其或能作为开发精神分裂症新型疗法的潜在靶点。

精神分裂症影响着全球大约1%的人口的健康，从历史上来讲其一直难以进行治疗；当前经临床批准的抗精神病药物能有效减轻患者的“正面疾病症状”，比如幻觉和妄想等，但不能治疗患者的“负面疾病症状”，比如与该疾病相关的不合群、缺乏动力和认知缺陷等，这篇最新研究中，研究人员重点识别了一种新方法来治疗患者所出现的正面和负面症状。当大脑中名为前额叶皮质的区域变得异常活跃时就会引发精神分裂症，因为连接神经元回路或神经元组的中间神经元会变得功能异常，且会停止调节神经元的活性，目前研究人员正在尝试调节这些细胞的活性。

当识别出mGlu1（代谢性谷氨酸受体亚型1，metabotropic glutamate receptor subtype 1）能作为一种潜在的可药用靶点后，研究人员就利用能增强其功能的化合物（PAM，一种正向的异生调节剂）来对其进行测试，利用这种化合物，研究人员发现，增强mGlu1的活性就能选择性地增强特殊抑制性中间神经元的活性，并恢复其抑制所控制的神经回路的活性。此外，研究者还发现，通过利用PAM就有望逆转人类精神分裂症患者的机体疾病症状或特征，相关研究结果表明，利用PAM来增强mGlu1的活性或能作为一种治疗精神分裂症的有效疗法。

【5】Nature及其子刊三篇论文发表史上最大规模的精神分裂症研究，揭示与这种疾病相关的基因联系

doi：10.1038/s41586-022-04556-w等

在第一项新的具有里程碑意义的研究中，来自SCHEMA联盟的研究人员通过对24248例精神分裂症患者和97322例对照组的外显子组进行元分析，首次发现了10个携带极其罕见的蛋白扰乱突变的基因，这些突变显著增加了个人患精神分裂症的风险。相关研究结果于2022年4月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Rare coding variants in ten genes confer substantial risk for schizophrenia”。

在第二项新的研究中，来自精神病学基因组学联盟（Psychiatric Genomics Consortium， PGC）的研究人员还在人类基因组---人体的DNA蓝图---中发现了数量空前的与精神分裂症有关的基因联系。相关研究结果于2022年4月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia”。

这一发现是来自45个国家的数百名研究人员联合研究得出的，他们分析了76755名精神分裂症患者和243649名非精神分裂症患者的DNA，以更好地了解精神分裂症背后的基因和生物过程。虽然以前的研究已显示精神分裂症与许多DNA区域之间存在关联，但这是第一次确定具体的基因。这两项新的研究对我们理解精神分裂症的基础是一个突破，并提供了迄今为止最有力的遗传原因的证据。研究者Andrew McQuillin教授说，“我们如今能够检测到特定的基因，这是在了解任何疾病的原因和机制的挑战性旅程中的必要步骤。尽管有大量的遗传变异与精神分裂症相关，但是这两项新的研究表明它们集中在神经元中表达的基因。罕见的高风险突变以及常见的低风险遗传变异都是一致的，并将我们指向像GRIN2A这样的在癫痫和神经发育障碍中也很重要的基因。”

精神分裂症是一种精神疾病，在全世界的发病率大约1/300。根据世界卫生组织（WHO）的数据，每三个精神分裂症和其他精神病患者中就有两个没有得到专业的心理健康护理。

【6】Nat Commun：科学家揭示人类大脑细胞发育和精神分裂症发病风险之间的神秘关联

doi：10.1038/s41467-021-27601-0

基因表达的协调程序会驱动大脑的发育，目前研究人员并不清楚哪些转录程序以及细胞类型会在诸如精神分裂症等神经精神性疾病中受影响；近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Transcriptional programs regulating neuronal differentiation are disrupted in DLG2 knockout human embryonic stem cells and enriched for schizophrenia and related disorders risk variants”的研究报告中，来自卡迪夫大学等机构的科学家们通过研究揭示了大脑细胞发育的破坏与精神分裂症和其它精神性疾病发生风险之间的新关联。

如今遗传性风险因素已知能干扰一些此类疾病患者的大脑发育，但研究者对这一过程的哪些方面会受到影响却知之甚少。本文研究中，研究人员首次发现，对大脑发育非常重要的特定细胞过程的遗传性中断或与一系列精神性疾病发生风险存在一定关联。研究者Pocklington博士说道，遗传因素在确定个体患精神性疾病风险上扮演着重要角色，揭开受这些遗传风险因素所影响的生物学过程或许就是理解这些疾病发生原因的一个重要步骤。

为了能真正理解精神性疾病发生的根源，研究人员重点研究了大脑细胞的发育，通过这种方法所得到的知识或许最终能帮助指导科学家们开发新型疗法或帮助解释为何某些个体会对一些疗法产生反应，而其他个体则不会产生反应。科学家们利用人类多能干细胞在体外研究了人类大脑细胞的诞生和早期发育，即神经发生的过程。随后研究人员识别出了在神经发生过程中能被开启的多组基因，无论是在体外还是在人类胎儿大脑中，每组基因都发挥着不同的功能性作用，研究者指出，诱发精神分裂症和其它精神疾病的遗传风险因素或许就高度集中到了这些基因中。研究者Shin表示，体外试验结果表明，当这些组的基因的激活被干扰时，发育中的大脑细胞的形状、运动和电活性都会发生改变，而这些特性的改变或与疾病阿生相关。

【7】JPR：发现慢性精神分裂症患者的共情与其临床症状相关

doi：10.1016/j.jpsychires.2020.10.021

精神病性症状和认知功能衰退是精神分裂症患者的两个核心特征。精神分裂症患者的临床症状包括幻觉、妄想等阳性症状，以及情感淡漠等阴性症状；认知功能衰退则同时表现在神经认知功能和社会认知功能中。共情作为重要的社会认知功能，与临床症状之间的关系仍存在较大争议。中国科学院心理研究所心理健康重点实验室张向阳研究组开展大样本的横断研究，为证实慢性精神分裂症患者的共情与临床症状之间存在密切关系提供了新证据。该研究对987名慢性精神分裂症患者，使用自我报告问卷——人际反应指数量表（IRI）评估患者的共情，使用阳性与阴性症状量表（PANSS）评估患者的阳性症状、阴性症状以及一般精神病理性症状，并提取出阴性症状因子分数（FSNS），以更准确地体现患者的阴性症状严重程度。相关研究成果在线发表在Journal of Psychiatric Research上。

研究表明，患者的PANSS得分与IRI得分之间存在广泛的相关性，较强的相关性主要体现在IRI总分与PANSS阴性症状之间，二者呈负向相关趋势（如图）。同时，FSNS和IRI量表得分也存在显着的相关性。另外，IRI量表中的观点采择（PT）成分与阴性症状负相关，幻想（FS）和观点采择均与一般精神病理性症状相关。该研究证实了精神分裂症患者的共情与其临床症状，尤其是阴性症状的严重程度密切相关。结果预示，对于慢性精神分裂症患者来说，一定程度上可以通过其阴性症状等临床症状的严重程度来预测其社会认知功能的损伤情况，从而为提升精神分裂者患者的社会功能和人际关系提供一定理论支持。该研究为横断设计，研究结论可通过纵向设计和更客观的评估方法进一步证实与推广。

【8】iScience：中国科学家开发出了一种新型精神分裂症动物模型

doi：10.1016/j.isci.2022.104609

精神分裂症（Schizophrenia）是一种极具破坏性的精神疾病，不仅给患者带来严重痛苦，也是巨大的社会和经济负担。精分病人具有阳性症状（妄想、思维和言语紊乱）、阴性症状（缺乏情感、无社会性和动机缺乏）和认知功能障碍等三大症状。精神分裂症具有相当大的异质性，一般认为遗传与环境因素在其发病机制中都起到重要作用。近年的大规模全基因组关联分析揭示了很多精分的风险基因，但却一直没有找到真正致病的基因。也有一种理论认为，发育时不良环境风险，如缺氧、营养不良等因素是发病的诱因。但是，具体哪些基因和什么样的环境因素之间相互作用能导致精分，仍然是该领域的一个重大难题。正因如此，目前上市的药物都只是治标，没有一种药物可以真正全面的缓解三大症状，从而达到治疗的作用。大多数精分药物不仅收效甚微，还存在严重的副作用。

清华大学鲁白教授提出，脑源性神经营养因子（BDNF）基因的一个亚型和发育中个体所受的伤害性环境压力的相互作用，是导致精分的一对 G 和 E 的特殊组合。2022年6月16日，鲁白实验室在Cell子刊 iScience 上发表了题为：Corticosterone antagonist or TrkB agonist attenuates schizophrenia-like behavior in a mouse model combining Bdnf-e6 deficiency and developmental stress 的研究论文，

该论文报道了 Bdnf-e6 和发育中的不良环境压力的组合，导致了小鼠产生了类精神分裂的行为。基于此 G×E 的组合，开发了一种全新的精分动物模型，并在此模型验证了两种潜在药物的治疗策略。这也是鲁白教授团队继成功开发了全面模拟人类阿尔茨海默病大鼠模型（AD rat model）之后，又成功开发的一个新的疾病动物模型。

【9】Mol Psychia：精神分裂症是从何时开始的？科学家首次揭示“娘胎里”的遗传线索

doi： 10.1038/s41380-021-01189-9

精神分裂症是一种迄今病因未知的慢性脑部疾病，典型症状通常出现在成年早期，影响约全球1%的人口。在临床上，精神分裂症往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。患者一般意识清楚，智能基本正常，但部分患者在疾病过程中会出现认知功能的损害。有迹象表明，精神分裂症开始于早期发育阶段，甚至在子宫内开始积累风险，但由于从伦理上获取发育中的人脑组织是一个不可能完成的任务。因此，几十年来，精神分裂症相关的病理学开始时间表仍然只是推测性的。

此前的流行病学证据表明，产前压力、产前饥饿、早期维生素D缺乏，以及母体的免疫系统弱都可能会增加精神分裂症的风险。近日，发表在精神病学领域顶级期刊Molecular Psychiatry上的一项研究中，来自美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院的研究团队通过研究人源性“迷你大脑”发现，精神分裂症的风险可能早在大脑发育的前三个月就显现出来了。该研究为理解精神分裂症填补了一个重要的空白。

通常，精神分裂症的症状出现在成年期，然而，研究人员此前对患者大脑的尸检研究发现了脑室和皮层中存在明显的差异。他们认为，这些差异可能发生在生命早期。

在这项研究中，研究人员利用21个来自精神分裂症患者和健康志愿者的诱导多能干细胞（ipsC）在实验室里培育出自成熟的3D大脑类器官（迷你大脑），以观察在这一关键时期的神经病理学。

【10】Brain：我国科学家在精神分裂症分子遗传机制研究中取得新突破

doi: 10.1093/brain/awab357

精神分裂症（Schizophrenia）是一组病因未明的慢性精神疾病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。基于双生子的遗传学研究显示精神分裂症遗传率约79~81%，表明遗传因素在精神分裂症中具有重要作用。目前，国际上已开展一系列大规模的全基因组关联研究（GWAS），报道了上。

目前，国际上已开展一系列大规模的全基因组关联研究（GWAS），报道了上百个与精神分裂症显着相关的单核苷酸多态性位点（SNPs），其中2q33.1风险基因座中遗传变异与精神分裂症显着相关。

近日，我国科学家团队基于已报道的108个精神分裂症风险基因座开展鉴别研究工作，发现132个功能SNPs中的2个功能SNPs（rs796364、rs281759）位于2q33.1区域，其在东亚人群中与精神分裂症显着相关，突破性发现这2个功能SNPs可能通过干扰转录因子（CTCF、RAD21和FOXP2）的结合来调控远端基因TYW5表达，进而影响神经发育和树突棘形态发生，导致精神分裂症易感。该研究发现将为精神分裂症的遗传分子机制解析提供重要依据。相关研究结果于9月28日以“Regulatory variants at 2q33.1 confer schizophrenia risk by modulating distal gene TYW5 expression”为题发表在Brain杂志上。（生物谷Bioon.com）

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