《自然》子刊：发现新促癌T细胞！科学家发现，衰老相关癌症并非T细胞耗竭不抗癌，并找到一种功能正常但促癌的T细胞新亚型

衰老是诸多疾病的风险因素，也包括癌症。随着年龄的增长，多种癌症风险会逐渐增加，一般来说，我们会把这种现象归因于CD8+T细胞耗竭和抗肿瘤免疫功能的失衡。

但是近期发表在《自然·衰老》上的一篇论文颠覆了这个想法，来自美国国家老龄化研究所的科研团队发现，一种新的功能齐全的CD8+T细胞亚型竟然是衰老中癌症进展的推手。

这种以CD39和CD73为标志的亚群被研究者命名为DP8T细胞，它们会通过腺苷抑制抗肿瘤CD4+T细胞，协助肿瘤进展。

耗竭T细胞（Tex）以高表达PD-1、LAG3等抑制性受体和转录因子为特征，目前科学家已经发现了几种不同的Tex亚群，分属Tex发展过程中的不同阶段。

T细胞功能不良与癌症密切相关。但有趣的是，虽然在衰老过程中功能失调的CD8+T细胞数量是在增加的，但癌症发病和死亡风险却并非平行增长。在60-79岁时，人类癌症发病/死亡率达到峰值，其后下降，甚至有部分癌种在衰老的宿主中反而表现出生长减缓的现象。因此，衰老相关癌症的锅，似乎也不能全背在Tex身上。

研究者利用流式细胞术分析了年轻小鼠（8-14周）和年老小鼠（18-20月）的T细胞特征，发现了耗竭标志物的显著积累。此外，研究者们发现了一组特殊的T细胞，在上调CD39表达的同时，CD73表达也同样升高，也就是DP8T细胞。DP8T细胞来自衰老B细胞的诱导，此前有研究报道过类似的现象。

在肿瘤模型中，DP8T表现出了促癌的潜力。实验发现，在衰老的B16黑色素瘤小鼠中，肿瘤生长减缓，肿瘤浸润T细胞（TIL）中的DP8T占比较低；而在衰老的AT3乳腺癌小鼠中，肿瘤进展较快，TIL中DP8T显著增加。研究者又在其他癌细胞种系进行了类似的实验，也观察到肿瘤生长和转移伴随DP8T的显著富集，说明其具有促癌潜力。

有趣的是，研究者分析DP8T细胞转录组时发现，DP8T并非耗竭T细胞，也未功能失调，是具有正常生理功能的CD8+T细胞，具有独特的转录特征，其中耗竭抑制因子Id3显著上调，更是会抑制PD-1等耗竭因子表达。表观遗传学上，DP8T也与其他Tex亚群截然不同，仍保留抗耗竭潜能。

那么DP8T为什么会成为癌症的帮凶呢？

机制上，CXCL16-CXCR6轴介导DP8T浸润肿瘤。CD39和CD73是一组协同参与腺苷生成的分子，催化ATP/ADP→AMP→腺苷这一路径，而腺苷具有免疫抑制特性，可抑制T细胞、促进肿瘤免疫逃逸。

研究者分析了公开的人类乳腺癌测序数据，发现了类似DP8T细胞表达特征的亚群，且在衰老患者或晚期肿瘤中比例更高。

需要注意的是，在实验中，研究者发现，DP8T细胞并不吃免疫检查点抑制剂那一套，抗PD-1抗体治疗无法抑制衰老AT3小鼠的肿瘤生长，年老患者在治疗策略时必需考虑到这一点。