新揭示！科学家揭示了胶质母细胞瘤化疗耐药的新机制

多形胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的恶性原发性颅内肿瘤，在成人中死亡率高。GBM确诊后，目前可用的传统治疗方法包括安全的手术切除GBM肿瘤，然后结合放疗和化疗。替莫唑胺(TMZ)是一种口服烷化剂，常规用于治疗GBM。

尽管TMZ在治疗的早期阶段对GBM显示出显著的治疗潜力，但超过40%的GBM患者逐渐对TMZ产生耐药性，导致病情恶化和死亡。目前，克服TMZ耐药性仍然是GBM治疗的主要挑战。因此，迫切需要寻找一种可靠的生物标志物来预测TMZ的疗效，并进一步探讨导致GBM患者TMZ耐药的潜在机制。

细胞内药物的浓度和持续时间一直是决定治疗效果的关键因素。化疗药物或抗癌药的外流是癌细胞产生多药耐药的主要原因。聚合酶I和转录释放因子(PTRF)的高表达与脑胶质瘤患者的预后不良相关。然而，PTRF在胶质母细胞瘤(GBM)替莫唑胺(TMZ)耐药中的重要性还知之甚少。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35673568/

近日，来自天津医科大学总医院的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“PTRF/Cavin-1 enhances chemo-resistance and promotes temozolomide efflux through extracellular vesicles in glioblastoma”的文章，该研究强调PTRF可作为预测TMZ治疗后GBM患者预后的独立生物标志物，并描述了导致TMZ耐药的新机制。此外，该研究可能为GBM的治疗提供新的思路。

研究者应用了TCGA数据分析、CGGA数据分析、透射电子显微镜、扫描电子显微镜、克隆形成、细胞计数试剂盒-8(CCK-8)、免疫印迹(WB)、免疫荧光(IF)、免疫组织化学(IHC)和流式细胞仪分析等方法，探讨PTRF在多种GBM细胞株和GBM患者来源的异种移植(PDX)模型中对TMZ耐药的机制和影响。

TMZ治疗GBM患者的预后与PTRF表达呈负相关。本研究结果显示，TMZ处理后，PTRF基因下调显着抑制了GBM的增殖，增加了细胞的凋亡率。此外，PTRF通过增加TMZ通过细胞外小泡(EVS)的外流而增加对TMZ的耐药性。此外，本结果表明，TMZ和CQ的序贯治疗通过增加TMZ的细胞内浓度，显著提高了TMZ抗GBM的疗效。

TMZ耐药机制及TMZ加CQ序贯治疗降低胶质母细胞瘤对TMZ耐药性的研究

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35673568/

综上所述，PTRF的表达与TMZ治疗后GBM患者的生存时间相关，并提出该蛋白可作为预测接受TMZ治疗的GBM患者预后的生物标志物。此外，PTRF通过增加EVS介导的细胞内TMZ的外流来增强对TMZ的耐药性。

此外，TMZ和CQ的序贯治疗可能是通过增加TMZ的细胞内浓度来克服TMZ耐药性的关键，从而揭示了GBM治疗的新思路。本研究发现可能有助于确定CQ和TMZ在未来临床试验中的使用。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Eryan Yang et al. PTRF/Cavin-1 enhances chemo-resistance and promotes temozolomide efflux through extracellular vesicles in glioblastoma. Theranostics. 2022 May 16;12(9):4330-4347. doi: 10.7150/thno.71763.