Nucleic Acids Res：选择性剪接机制或有望补偿特殊基因功能的缺失 有望帮助开发1型强直性肌营养不良症的新型疗法

生物体在面对挑战时有一种坚持下去的本领，近日，一篇发表在国际杂志Nucleic Acids Research上题为“Alternative splicing mediates the compensatory upregulation of MBNL2 upon MBNL1 loss-of-function”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究发现，选择性剪接机制（alternative splicing）或有望补偿基因功能的缺失。

研究者表示，比如，当基因功能异常时，生物体就可能会通过激活具有类似功能的冗余基因（paralog，所谓的旁系同源基因）的表达来弥补缺失的功能。这种补偿的一个例子就是RNA结合蛋白的盲肌样（MBNL，muscleblind-like）家族的两个基因，其会在1型强直性肌营养不良症中失去功能，而1型强直性肌营养不良症是导致成年型肌营养不良症的最常见的原因；MBNL1的缺失会增加同源MBNL2在蛋白质表达水平较低的组织中的表达水平，从而使得MBNL2能在功能上补偿MBNL1的缺失。在动物模型中，一个同源物的缺失并不会导致或仅仅会导致轻微的功能性后果，而两个同源物的缺失则会导致机体出现严重的状况甚至死亡。

研究者Larissa Nitschke说道，尽管基因功能缺失的补偿形式已经被科学家们广泛观察到了，但其发生背后的分子机制以及在预防或修饰疾病严重性上的角色，目前研究人员尚不清楚。这项研究中，研究者揭示了MBNL1的缺失如何导致MBNL2蛋白的补偿性增加。MBNL蛋白会深度参与RNA的加工过程，包括选择性剪接，其是一种能促使细胞利用有限数量的基因制造多种不同蛋白质的过程。

选择性剪接机制或有望补偿特殊基因功能的缺失 有望帮助开发1型强直性肌营养不良症的新型疗法。

图片来源：Nucleic Acids Research (2023). DOI:10.1093/nar/gkac1219

为了制造蛋白质，DNA中的基因会被转录成为RNA，随后再被翻译成为蛋白质。在RNA翻译成蛋白质之前，其会被加工，而且碎片会以特定的方式进行拼接；在几乎所有基因中，RNA都会以一种以上的方式进行剪接，这就是选择性剪接过程，其会允许一个基因制造出很多不同的蛋白质，这就好像通过将有限的珠子以独特的方式组装成为不同的手链。研究者表示，我们发现，MBNL1的缺失会导致携带两个新拼接片段的MBNL2的形成，这两个新的片段分别为外显子6和外显子9；这些外显子的加入会赋予MBNL2新的特性，从而就能使其补偿MBNL1功能的缺失；外显子6的加入会促使MBNL2更有效地被转运到细胞核中，并在那里使其发挥应有的功能；而加入外显子9则能使得蛋白质不太容易被降解且更加稳定，这就能更加有效地补偿MBNL1的缺失的功能。

研究者Cooper说道，我们的研究发现为揭示这种疾病在其特征方面的高度变异性提供了一定的解释；1型强直性肌营养不良症可能非常严重或者病情较轻，甚至在同一个家庭中亦是如此；这些进行补偿措施的能力的个体差异或许就能揭示疾病严重程度的差异性。关于这种补偿机制的发现也支持了科学家们后期进一步研究，如果其类似于治疗脊髓性肌萎缩的剪接增强药物的话，或许这一机制还能被用于开发治疗1型强直性肌营养不良症的新型疗法。

综上，本文研究揭示了MBNL1的缺失上调同源物MBNL1的补偿性机制，同时还强调了这种补偿性机制在1型强直性肌营养不良症发生过程中所扮演的潜在角色。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Larissa Nitschke,Rong-Chi Hu,Andrew N Miller, et al. Alternative splicing mediates the compensatory upregulation of MBNL2 upon MBNL1 loss-of-function, Nucleic Acids Research (2023). DOI: 10.1093/nar/gkac1219