两篇Science论文揭示六聚体核小体激活染色质重塑酶机制

1983年，科学家们发现了六聚体核小体（hexasome）---一种帮助细胞包装DNA的独特分子结构。如今，在一项新的研究中，德国海德堡欧洲分子生物学实验室的Sebastian Eustermann博士及其研究团队揭示了DNA包装到六聚体核小体中如何影响参与基因调控的酶的功能。相关研究结果于2023年6月29日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Hexasome-INO80 complex reveals structural basis of noncanonical nucleosome remodeling”。

DNA是一条很长很细的线，包含着我们的遗传指令。它比我们细胞内部的微小空间要长得多，需要一个巧妙的包装系统。这就是核小体（nucleosome）发挥作用的地方，核小体是一种微小的线轴状结构，有助于压缩我们的遗传信息。

多个核小体以“串珠状”排列连接在一起，共同构成染色质---一种由遗传物质（DNA）和帮助包装和组织DNA的蛋白（比如组蛋白）组成的紧密纤维。

核小体在调节基因活性方面也起着至关重要的作用，它决定着哪些基因开启或关闭。Eustermann团队旨在了解这些结构如何在DNA包装中发挥作用。

Eustermann说，“我们有兴趣了解DNA在真核细胞核内包装的分子原理。我们的研究重点是将这种包装如何调控基因组的表达和维护的分子过程进行可视化观察。”

低温电镜下的核小体和六聚体核小体

核小体可以以不同的结构形式存在，即所谓的非经典形式，它们可能在基因组调控中发挥着根本性的作用，但迄今为止这种作用在很大程度上尚未被探索。六聚体核小体就是这样一种形式。标准的核小体将DNA包裹在8个组蛋白周围，而六聚体核小体只使用6个组蛋白。这种微小的结构差异可在细胞分子领域发挥重要作用。

近年来，由于低温电镜（cryo-EM）技术的突破，科学家们终于能够解析经典核小体及其相互作用蛋白的结构，从而对它们如何共同调控基因组提供了前所未有的见解。然而，在此之前，六聚体核小体及其相互作用蛋白的分子细节仍然不清楚---这是Eustermann团队一直在努力填补的空白。

Eustermann说，“四十年前，我的博士导师Daniela Rhodes发现了六聚体核小体。如今，我的团队终于可以初步了解六聚体核小体如何影响称为染色质重塑蛋白（chromatin remodeler）的酶的功能。”

染色质重塑酶对于维持染色质包装的动态性质至关重要。它们的活性可以改变染色质结构和可访问性，从而导致基因表达模式的改变。

论文共同作者、Eustermann实验室博士生Anna Jungblut解释说，“染色质重塑酶就像分子机器一样工作。在ATP（一种能量丰富的细胞化合物）的推动下，它们可以将DNA缠绕在组蛋白周围。它们在调节基因组方面发挥着重要作用，并对细胞功能产生重大影响。例如，当基因调控被破坏时，这经常会导致癌症等疾病。”

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf6287。

为了研究这一过程，Eustermann团队广泛使用了低温电镜（cryo-EM），这使他们能够观察与染色质重塑酶结合的六聚体核小体的原子结构。他们发现染色质重塑酶识别并修改了六聚体核小体的结构，这表明这种非经典的核小体结构不仅影响了DNA的包装方式，还影响了酶如何解读染色质中的调控信息。

论文第一作者、Eustermann实验室EIPOD博士后Min Zhang说，“我们的研究揭示了六聚体核小体的某些特征如何激活和调控染色质重塑酶。这些有趣的见解可能会激发对细胞核中其他分子机器的研究。六聚体核小体很可能对与癌症密切相关的人类重塑酶产生类似的影响。关于六聚体核小体对基因组调控的后续研究将为基因调控提供新的视角。”

在另一项新的研究中，美国加州大学旧金山分校的Yifan Cheng研究团队和Geeta Narlikar研究团队进一步证实了这一发现，他们从结构上证实了染色质重塑酶在六聚体核小体上被激活，尽管六聚体核小体缺乏以前被认为酶发挥作用所必需的特征。相关研究结果于2023年6月29日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Reorientation of INO80 on hexasomes reveals basis for mechanistic versatility”。在早先的一项研究中，Narlikar团队用生化方法证实了六聚体核小体与染色质重塑之间的联系（Molecular Cell, 2022, doi:10.1016/j.molcel.2022.04.026）。

Eustermann说，“当Narlikar和我去年在一次会议上相遇时，我们惊讶地发现，我们独立发现了染色质重塑酶是如何在六聚体核小体上实现其功能的。这再次证实了我们如何从科学领域的开放交流与合作讨论中获益。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Min Zhang et al. Hexasome-INO80 complex reveals structural basis of noncanonical nucleosome remodeling. Science, 2023, doi:10.1126/science.adf6287.

Hao Wu et al. Reorientation of INO80 on hexasomes reveals basis for mechanistic versatility. Science, 2023, doi:10.1126/science.adf4197.