Nature：揭示cGAS-STING驱动与衰老相关的炎症和神经变性

随着年龄的增长，我们的身体会发生各种变化，这些变化会影响我们的整体健康，使我们更容易受到疾病的侵袭。衰老过程中的一个常见因素是低度炎症，它会导致与年龄有关的衰退和损伤。然而，导致这种炎症的确切途径及其对自然衰老的影响在此之前仍然难以捉摸。

如今，在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院的Andrea Ablasser及其研究团队发现一种名为 cGAS/STING 的分子信号通路在衰老过程中驱动慢性炎症和功能衰退方面发挥着关键作用。通过阻断 STING 蛋白，他们能够抑制衰老细胞和组织中的炎症反应，从而改善组织功能。相关研究结果于2023年8月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration”。

cGAS/STING是一种检测细胞中DNA存在的分子信号通路。它涉及两种蛋白：环状 GMP-AMP合酶（cyclic GMP–AMP synthase, cGAS）和STING（Stimulator of Interferon Genes）。当被激活时，cGAS/STING 会触发免疫反应，抵御病毒和细菌感染。

Ablasser 和她的同事们以前的研究已发现，cGAS/STING 与许多生物过程有关，包括细胞衰老。在此基础上，他们研究了它是否可能导致衰老过程中免疫反应不适应。

这项新的研究发现，激活 STING 蛋白会触发大脑第一线防御免疫细胞---小胶质细胞---的特定基因活动模式。这些基因激活模式与小胶质细胞在阿尔茨海默病和衰老等不同神经退行性疾病中产生的基因激活模式相匹配。

cGAS/STING激活的小鼠大脑中的小胶质细胞激活。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06373-1。

Ablasser 说，“为了寻找一种能使 cGAS-STING 通路参与衰老的机制，我们考虑了异常线粒体 DNA。线粒体是负责产生能量的细胞器，众所周知，线粒体在衰老和疾病中功能紊乱。事实上，在老年小鼠而非年轻小鼠的小胶质细胞中，来自线粒体的DNA在细胞质中积累，这表明了cGAS-STING通路导致衰老大脑炎症的可能机制。”

这些作者研究了阻断 STING 蛋白对衰老小鼠的影响。正如抑制 STING 蛋白在炎症中的核心作用所预期的那样，抑制 STING 蛋白可减轻外周组织和大脑中的炎症指标。更重要的是，接受 STING 抑制剂的动物在空间记忆和联想记忆方面表现出显著的增强。STING 阻断还能影响身体功能，改善肌肉力量和耐力。

这项新的研究加深了我们对与衰老相关的炎症的了解，同时也为减缓与年龄相关的神经退行性疾病的认知退化提供了潜在的策略。精确阐明支配小胶质细胞依赖性神经毒性的神经-免疫交谈也为未来研究神经退行性疾病带来了希望。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Muhammet F. Gulen et al. cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06373-1.