《细胞》：高糖砸了免疫细胞的场子！科学家发现，糖会破坏肠道菌群平衡，导致Th17细胞减少，增加代谢疾病风险

奶茶、炸鸡、可乐……越来越多的美味占据了我们的食谱。但是可谓吃时一时爽，减肥火葬场。大家已经知道高糖高脂饮食与肥胖、糖尿病等代谢疾病密切关系，但是没想到肠道菌群和免疫细胞也会参与到这其中的爱恨情仇！

近日，来自哥伦比亚大学的Ivaylo I. Ivanov团队在《细胞》期刊发表重要研究成果，他们发现Th17细胞可以抑制肠上皮脂质吸收，从而预防代谢性疾病的发生；而饮食中的糖会破坏小鼠肠道菌群平衡，导致Th17细胞减少，增加代谢疾病风险[1]。

这一发现揭示了饮食与免疫细胞的奇妙互作关系，为代谢性疾病的预防提供了新的思路。

论文首页截图

作为宿主与食物抗原的接口，近年来越来越多的证据表明肠道免疫系统是维持代谢稳态的重要调节器。高脂饮食与肠道炎症的增加有关，但饮食具体是如何影响肠道免疫细胞的，免疫细胞是否又能影响肥胖和代谢综合征？这些问题都还有待进一步研究。

为了回答这些问题，研究人员检测了高脂饮食喂养4周、脂肪组织发生炎症变化之前，小鼠肠道免疫稳态的变化。和预期一致的是，与正常饮食相比，高脂饮食喂养的小鼠出现了代谢综合征的特征，包括体重增加、胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良。

对肠道免疫细胞分析发现，在小肠固有层中，高脂饮食导致Th17细胞的比例和总数显著降低，且Th17细胞RORγt表达水平降低。RORγt是Th17细胞分化的关键转录因子[2]，RORγt水平降低也就意味着Th17细胞功能的丧失。同时，IL-17的表达也显著降低。然而，高脂饮食并没有显著影响其他表达RORγt或IL-17的细胞（例如RORγt+ γδ T细胞或ILC3细胞的总体水平）。

高脂饮食导致Th17细胞的比例和功能降低

早在2009年，Ivaylo I. Ivanov等人就发现在小鼠肠道中，Th17细胞可以由肠道菌群、尤其是分节丝状细菌（Segmented Filamentous Bacteria，SFB）诱导产生[3]。因此Ivaylo I. Ivanov团队推测，高脂饮食是否会影响SFB水平，进而影响Th17细胞呢？

分节丝状细菌（SFB）可诱导小鼠肠道Th17细胞的产生

研究人员发现，正常饮食的小鼠换到高脂饮食后，粪便和肠道黏膜的SFB水平迅速降低。值得注意的是，SFB的降低先于Th17细胞的减少。这些结果提示，在发生代谢综合征之前，高脂饮食可以导致SFB的快速丢失，从而导致Th17细胞的减少。

高脂饮食可以导致Th17细胞和SFB的降低

进一步的分析发现，基因敲除小鼠模型去除肠道的Th17细胞之后，小鼠的肥胖和代谢综合征加重，说明Th17细胞对于对抵抗肥胖和代谢综合征有着重要的保护作用。

基于这些发现，研究人员进一步想到，如果给高脂饮食的小鼠时移植SFB菌群，是否可以改善维持肠道Th17细胞水平，从而抑制肥胖和代谢性疾病呢？

研究人员对高脂饮食喂养的小鼠每隔一天进行SFB灌胃，一共持续四周。结果发现，对照组小鼠的SFB和Th17细胞减少，还发生了肥胖和代谢性疾病；用SFB灌胃的小鼠肠道Th17细胞显著恢复。

更有意思的是，与对照组相比，SFB灌胃小鼠在高脂饮食下的体重增加显著减少，并且避免了胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良等糖尿病前期表现的发生。

用SFB灌胃的小鼠肠道Th17细胞显著恢复，且在高脂饮食下的体重增加显著减少，并且避免了胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良等糖尿病前期表现的发生

BW：体重变化、ITT：胰岛素耐量试验、OGTT：口服葡萄糖耐量试验

接下来，研究人员对高脂饮食中导致肠道SFB和Th17细胞水平下降的具体成分进行了分析。

高脂饮食的两个有害特征是过量脂肪和低膳食纤维。然而，这两种成分都没有影响SFB水平。除脂肪外，高脂饮食中含量较高的另一种成分是糖。将蔗糖加入正常饮食喂养的野生型小鼠的饮用水中，可以剂量依赖性方式消除SFB，并导致Th17细胞的减少。

蔗糖可以剂量依赖性方式消除SFB，并导致Th17细胞的减少

那么，糖是如何影响SFB和Th17细胞的呢？

对小鼠的肠道菌群分析发现，与正常饮食喂养的动物相比，高脂饲料和糖喂养的小鼠肠道菌群的发生了很大的变化。其中，Faecalibaculum rodentium（Frod）在高脂饮食和糖喂养的小鼠中的显著增多，并且和SFB水平表现出负相关。

Frod在高脂饮食和糖处理的小鼠中的水平显著增高，而且和SFB之间表现出负相关

那么， Frod的扩增是否是糖或高脂饮食导致小鼠SFB降低的原因呢？

为了证明这一点，Ivaylo I. Ivanov团队通过无菌小鼠来直接测试Frod是否可以取代SFB。他们通过灌胃的方法，使SFB和Frod定植到无菌小鼠的肠道。结果发现，Frod可以显著抑制SFB的定植，如果在饮用水中添加糖，则可以促进Frod的扩增，并导致SFB水平进一步下降，进而导致肠道Th17细胞的减少。

Frod可以显著抑制SFB的定植，糖可以进一步导致SFB的下降

搞清楚了饮食影响肠道Th17细胞的机制，接下来，我们还需要知道Th17细胞是如何预防代谢综合征的。

Th17细胞分泌的IL-17对于维持肠道上皮细胞的完整性有着重要作用。在肠道中，膳食脂质的上皮吸收是代谢综合征的已知调节因素[4]。因此，Ivaylo I. Ivanov团队研究了Th17细胞对肠道脂质吸收的影响。

研究人员对高脂饮食喂养的Th17缺陷小鼠（发生代谢综合征）和Th17正常小鼠（免受代谢综合征）的各种组织中的脂质浓度进行比较。结果发现，Th17正常小鼠肠道上皮细胞和肝脏脂质含量显著降低，但粪便中的脂质水平增加。这表明，在Th17细胞存在的情况下，肠道上皮细胞的脂质吸收减少，同时脂质在肠腔内蓄积。

对肠道上皮细胞进行检测发现，在Th17正常小鼠的肠道上皮细胞中，参与脂质摄取和转运的几个基因的表达下调，其中最显著的是Cd36，这个基因编码膳食脂肪酸进入细胞的转运蛋白。进一步的分析发现，Cd36的下调依赖于Th17细胞来源的IL-17。

和Th17缺陷小鼠（STOP）相比，Th17正常小鼠（STOP/CD4）的肠道上皮细胞和肝脏脂质含量显著降低，但粪便中的脂质水平增加；此外，肠道上皮细胞的Cd36表达水平显著降低

为了研究Th17细胞的保护作用是否需要Cd36，研究人员对Cd36敲除小鼠进行了分析。前面我们已经知道，在野生型小鼠中，Th17细胞对高脂饮食诱导的代谢综合征具有保护作用。然而，与野生型小鼠相比，尽管Cd36缺陷小鼠发生代谢综合征的风险显著降低，但Th17细胞并不能进一步发挥保护作用。

这些结果表明， Th17细胞分泌的IL-17通过抑制脂肪酸转运体Cd36在上皮细胞中的表达，减少脂质摄取和吸收，进而为代谢综合征提供保护作用。

全文总结图

总的来说，这项研究发现肠道菌群诱导的Th17细胞通过IL-17依赖的方式调节肠道上皮的脂质吸收，从而预防肥胖、代谢综合征的发生。而饮食中的糖会通过影响肠道菌群，进而导致肠道Th17细胞数量和功能丧失。

这一研究揭示了膳食成分、微生物群和肠道免疫细胞之间错综复杂的相互作用网络。尽管本研究主要关注于小鼠模型，但之前已有一些研究发现，人的Th17细胞相关菌群也可能受到代谢性疾病和糖摄入的影响[5, 6]，这些发现如果能得到进一步证实，或许能为代谢性疾病的预防和治疗带来新的希望。

参考文献

1. Kawano Y, Edwards M, Huang Y, Bilate AM, Araujo LP, Tanoue T, Atarashi K, Ladinsky MS, Reiner SL, Wang HH et al: Microbiota imbalance induced by dietary sugar disrupts immune-mediated protection from metabolic syndrome. Cell 2022.

2. Ivanov, II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, Cua DJ, Littman DR: The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells. Cell 2006, 126(6):1121-1133.

3. Ivanov, II, Atarashi K, Manel N, Brodie EL, Shima T, Karaoz U, Wei D, Goldfarb KC, Santee CA, Lynch SV et al: Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell 2009, 139(3):485-498.

4. Petersen C, Bell R, Klag KA, Lee SH, Soto R, Ghazaryan A, Buhrke K, Ekiz HA, Ost KS, Boudina S et al: T cell-mediated regulation of the microbiota protects against obesity. Science 2019, 365(6451).

5. Pedersen HK, Gudmundsdottir V, Nielsen HB, Hyotylainen T, Nielsen T, Jensen BA, Forslund K, Hildebrand F, Prifti E, Falony G et al: Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature 2016, 535(7612):376-381.

6. Atarashi K, Tanoue T, Ando M, Kamada N, Nagano Y, Narushima S, Suda W, Imaoka A, Setoyama H, Nagamori T et al: Th17 Cell Induction by Adhesion of Microbes to Intestinal Epithelial Cells. Cell 2015, 163(2):367-380.