性类固醇前体脱氢表雄酮通过激活GPR30介导的AMPK通路预防非酒精性脂肪性肝炎

近几十年来，由雌激素缺乏引起的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的患病率急剧上升，已成为威胁绝经后妇女肝脏健康的主要因素。目前还没有有效的策略来控制NASH的发生和发展。脱氢表雄酮(DHEA)是一种含量最丰富的具有免疫和代谢调节功能的循环类固醇，在人类中其水平随着年龄的增长而显著下降。重要的是，DHEA可以根据靶组织的局部需要转化为活性性激素，扩散很少，这有助于避免其他组织暴露于雌激素的全身副作用。

在这里，作者发现DHEA可以预防NASH的发生和发展，NASH的特征是减轻高脂/高胆固醇饲料喂养的雌性小鼠的肝脏脂肪变性、纤维化和炎症，并有效地减轻棕榈酸攻击的肝细胞中的脂质堆积、炎症反应和氧化应激。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102187

随着人们生活水平的不断提高和饮食结构的改变，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率不断增加，从单纯性脂肪肝(SFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，已成为最常见和最复杂的慢性肝病，影响全球25%的成年人。一般来说，NASH以肝脏脂肪变性、慢性炎症、氧化应激和肝细胞纤维化为特征，由SFL的不受控制的发展引起，是许多严重肝病的先兆，包括肝细胞癌和肝硬化。

有趣的是，NASH的严重程度和发病率存在显著的性别差异。男性在NASH中比绝经前女性更容易患上严重的纤维化。绝经后非酒精性脂肪肝患者发生肝纤维化的风险与男性相似。更重要的是，由于绝经后女性雌激素分泌不足，NASH的发病率在女性中随着年龄的增长而显著增加，但在男性中没有明显增加。

在卵巢切除(OVX)或芳香化酶缺乏的动物模型中，雌激素丢失会导致脂肪肝和胰岛素抵抗，补充雌激素可以改善这种情况。临床试验发现，NAFLD/NASH的发生和发展是选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬治疗乳腺癌的主要副作用。这些数据表明，保持一定水平的内源性激素，特别是雌激素，可以预防绝经后女性的NASH和相关代谢性疾病。

目前，对于NAFLD/NASH的预防尚无有效的临床措施，严重影响绝经后妇女的身心健康。在临床试验中，改善雌激素缺乏可能是保护绝经后妇女肝脏健康的关键途径。在以往的研究中，研究人员主要关注外源性雌激素对绝经后妇女NAFLD/NASH的预防作用及其可能机制；然而，外源性雌激素不可避免地会引起内分泌紊乱，增加妇科癌症的发病率。

脱氢表雄酮(DHEA)是人体内含量最丰富的循环类固醇激素。它主要分泌在肾上腺，在相关酶系统的催化下，可在肝、脑、卵巢等靶组织中迅速转化为活性类固醇激素(雄激素和雌激素)。脱氢表雄酮在调节脂质代谢中的积极作用已被证实，作者最近的研究表明脱氢表雄酮通过激活ampk-pgc-1、α-nrf-1和irs1-akt-glut2信号通路，对高脂饮食诱导的肝糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗具有保护作用。迄今为止，非酒精性脂肪肝/非酒精性脂肪肝(NAFLD/NASH)的发生和发展均采用“二次打击假说”进行总结，脂代谢紊乱在NAFLD/NASH的形成中起着关键作用。

DHEA预防饲喂HFHC饲料的雌性小鼠NASH的发生和发展

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102187

本研究旨在探讨脱氢表雄酮(DHEA)对高脂/高胆固醇(HFHC)诱导的雌性NASH小鼠和棕榈酸(PA)诱导的BRL-3A和HepG2细胞的脂质堆积、氧化应激和炎症反应的保护作用及其机制。数据清楚地表明，DHEA可以预防NASH的发生和发展，表现为降低了喂食HFHC饲料的雌性小鼠肝脏脂肪变性、纤维化和炎症的发生率，并有效地减轻了PA攻击的肝细胞中的脂质堆积、炎症反应和氧化应激。

此外，体内和体外研究强烈表明，DHEA转化为雌二醇而不是睾酮，是DHEA介导的NASH预防的先决条件。此外，体内外研究表明，DHEA通过激活GPR30介导的AMPK通路，对NASH的发生和发展具有保护作用。作者的研究首次揭示了DHEA是预防NASH发生和发展的有效药物，并提示GPR30可作为与脂代谢紊乱相关的疾病(如NASH)的一个有前途的治疗靶点，但更重要的是，基于这些发现，可以开发一种预防绝经后妇女NAFLD/NASH的新策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Longlong Li et al. The sex steroid precursor dehydroepiandrosterone prevents nonalcoholic steatohepatitis by activating the AMPK pathway mediated by GPR30. Redox Biol. 2021 Nov 12; 48:102187. doi: 10.1016/j.redox.2021.102187.