脂肪细胞的“减肥秘密武器”！Cell Metabol：通过遗传修饰机体的脂肪细胞或有望开发出新型减肥疗法

肥胖，这个现代生活中的“隐形杀手”，不仅让人身材走样，还悄悄增加了胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病的风险。近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上的研究报告“The GIP receptor activates futile calcium cycling in white adipose tissue to increase energy expenditure and drive weight loss in mice”，揭示了脂肪细胞中一个名为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR, glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor）的蛋白质如何成为减肥的关键角色。

来自德克萨斯大学西南医学中心的研究团队发现，当给肥胖小鼠的脂肪细胞进行遗传工程化修饰，使其产生更多GIPR时，这些小鼠竟然能在两周内减轻超过三分之一的体重！这一惊人发现让研究者Christine M. Kusminski博士兴奋不已：“我们的研究表明，GIPR或许可以作为治疗肥胖及其相关代谢性疾病的重要靶点。”

根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球有超过10亿人受到肥胖的影响，而肥胖与多种健康问题密切相关，如心血管疾病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、骨关节炎以及某些癌症等。

近年来，针对胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R, glucagon-like peptide-1 receptor）的药物已经被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗肥胖，并且这些药物通过作用于大脑中调节食欲的区域来发挥有益效应。最近，FDA还批准了一种新型减肥药物，它同时靶向GLP-1R和GIPR，临床试验结果显示，这类药物对2型糖尿病和肥胖患者的减肥效果尤为显著。

为了更好地理解GIPR的作用机制，研究人员将目光投向了小鼠的脂肪细胞。他们对这些细胞进行了基因改造，使其过量表达GIPR。结果令人惊讶：肥胖小鼠在短短两周内就减掉了35%的体重；而正常体重的小鼠即使被喂食高脂肪饮食，也表现出了对肥胖的抵抗力。

深入探究后，研究人员发现了一个有趣的现象：额外的GIPR激活了肌浆网/内质网钙ATPase (SERCA)通路，该过程消耗能量以运输钙离子。但在这种情况下，细胞并没有实际运输钙离子，而是白白地消耗了ATP——细胞的能量货币。这就像一台永远空转却从不前进的发动机，虽然看似徒劳，但实际上却燃烧了大量的能量。正是这种“无用的钙循环”使得脂肪细胞中的GIPR过度活跃，从而促进了更多的能量消耗和体重减轻。

更令人振奋的是，当研究人员停止诱导额外GIPR的表达后，小鼠的体重并没有反弹，似乎它们获得了某种“代谢记忆”，即便不再有额外的GIPR存在，也能继续保护机体免受肥胖困扰。这一点与目前使用减肥药物的人类患者形成了鲜明对比——一旦停药，体重往往迅速恢复。

Kusminski博士总结道：“我们对GIPR如何在脂肪细胞中发挥作用的理解，有助于解释为什么靶向GIPR能比单独使用GLP-1R药物带来更显著的减肥效果。此外，专注于GIPR的药物或可作为未来多激动剂药物组合中的重要组成部分，为人们提供更强大的减肥工具。”

综上所述，这项研究揭示了外周GIPR在脂肪组织中发挥作用的机制，为体重管理和能量平衡提供了新的视角，也为开发更有效的肥胖治疗方法铺平了道路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Xinxin Yu,Shiuhwei Chen,Jan-Bernd Funcke, et al. The GIP receptor activates futile calcium cycling in white adipose tissue to increase energy expenditure and drive weight loss in mice, Cell Metabolism (2024). DOI:10.1016/j.cmet.2024.11.003