《自然》子刊：抑郁到免疫细胞都变形了！科学家首次评估抑郁症患者的血细胞变形性，发现免疫细胞变形性增加，影响细胞功能

抑郁症主要表现为情绪低落、兴趣减低、思维迟缓、饮食和睡眠差等症状。据世界卫生组织（WHO）统计，全世界有超过3.5亿人受抑郁症困扰，已成为世界第四大疾病，而且患病人数还在快速增长中[1]。抑郁症还与心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病发病率的增加有关。

更值得注意的是，每年有超过70万人不堪抑郁症困扰而自杀。然而，目前社会对于抑郁症的认识程度还远远不够。还有许多人将抑郁症和生活中受挫产生的不良情绪划等号，没有意识到这是一种严重的疾病。此外，还有许多抑郁症患者因得不到正确诊断而延误病情。

近期，来自德国德累斯顿工业大学Andreas Walther课题组的研究人员在Translational Psychiatry期刊发表重要研究成果[2]。抑郁症患者，尤其是持续性抑郁障碍（PDD）患者相较于健康人群的外周血细胞变形性更强。其中，淋巴细胞，单核细胞和中性粒细胞是受抑郁症影响最大的免疫细胞。

研究首次发现抑郁症患者免疫细胞的变形性升高。这种免疫细胞力学特征的改变，提示抑郁症与机体持续的免疫反应有关。而精准调控抑郁症患者的免疫细胞的变形性，可能是未来治疗抑郁症的新思路。

抑郁症的病理生理学机制直到今天都还没被阐明。下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)过度激活以及慢性低级别炎症，是目前最为公认的两大抑郁症相关病理生理学特征[3]。许多研究都发现抑郁症患者皮质醇和促炎因子水平增高，提示抑郁症与免疫系统的激活有关。近年来的研究也证实，在抑郁症患者的外周血中，多种类型的免疫细胞显著增多[4]。

免疫系统的激活除了体现在细胞数量上，也反映在免疫细胞功能的异常。然而，尚无直接证据表明抑郁症患者存在免疫细胞功能异常。

在细胞内部，存在着极其复杂的蛋白质纤维网络结构——细胞骨架。细胞骨架赋予了细胞主动形变和抵抗被动形变的能力，即细胞变形性（cell deformability）。细胞变形性与细胞功能息息相关，可以作为反映细胞功能的良好指标。

Andreas Walther团队从德累斯顿职业倦怠研究（Dresden Burnout Study，DBS）队列中招募参与者220例（18-68岁）。通过患者健康问卷（Patient Health Questionnaire，PHQ-9）初步评估抑郁风险来分组。随后，研究人员进一步对参与者完善DIA-X-5复合性国际诊断访谈（Composite International Diagnostic Interview）以评估抑郁障碍类型。

最后，研究人员从参与者指尖刺取20μl的血样，借助实时细胞变形性计数仪(RT-DC）（见图一）进行血细胞变形性的检测，得到每种细胞类型的细胞大小和变形率。

 图一. 实时细胞变形性计数仪和后续基于人工智能的血细胞分方法示意图。

排除不配合或合并躁狂症的参与者后，入组情况为：病例组（PHQ-9评分>10分者）共计69例；对照组（年龄性别匹配的PHQ-9评分＜5分者）共计70例。进一步评估抑郁障碍类型后，最终入组结果为：终身持续性抑郁障碍（LTPDD）共计30例，1年持续性抑郁障碍（12-month PDD）共计15例，终身抑郁症（LTMDD）共计15例，1年抑郁症（12-month MDD）共计12例，健康对照组则共计62例。 

细胞计数仪的结果显示，终身持续性抑郁障碍组相比对照组，单核细胞、颗粒-单核细胞及中性粒细胞的变形性显著增加（见图二）；在1年持续性抑郁障碍组中，红细胞出现变形性增加，淋巴细胞和颗粒-单核细胞变形性无改变；1年抑郁症组中，淋巴细胞的变形性增加；而在终身抑郁症组中，各类血细胞变形性无显著改变。

图二. 终身持续性抑郁障碍和健康对照组血细胞变形性的箱线图

为了确证抑郁严重程度与血细胞变形性增强之间的相关性，研究人员对各抑郁组别与对照组分别进行了偏相关分析，调整了年龄，性别，体重指数以及精神药物因素（见图三）。

结果显示，在终身持续性抑郁障碍组中，PHQ-9评分与单核细胞，中性粒细胞，以及颗粒-单核细胞变形性增强有关。此外，在1年持续性抑郁障碍和1年持续性抑郁症中，PHQ-9评分分别与单核细胞和红细胞变形性增强独立相关。

图三. PHQ-9评分与各组血细胞变形性的相关性

至此，我们可以明确抑郁症与外周血免疫细胞变形性的增加有关。值得思考的是，为什么抑郁症患者的免疫细胞会出现这种情况呢？研究人员推测，这可能与HPA轴过度激活以及慢性低级别炎症有关。HPA轴激活产生的皮质醇，炎症反应产生的促炎因子，二者均可影响肌动蛋白细胞骨架重组从而增加细胞的变形能力[6]。

此外，皮质醇及促炎因子的增多还会影响脂质形成。脂质是细胞膜重要的组成部分，脂质形成受到干扰，意味着细胞膜的稳定性可能下降，从而表现出细胞变形性的增加[7]。

本研究首次评估了抑郁症和主要类型血细胞的细胞变形性之间的关联，明确了抑郁症对初级免疫细胞力学特征的影响。研究人员利用高通量的实时细胞变形性计数仪结合人工智能图像处理技术，为抑郁症的临床评估提供了最高水平的效度和信度。

当然，研究的局限性也很明显。入组参与者并非未曾服用抗抑郁药的初诊患者，药物对细胞变形能力的潜在影响仍不可小觑。此外，入组男性比例较低，存在性别方面的选择偏倚。

细胞力学特征的变化与病理过程和生理功能息息相关，抑郁症患者的免疫细胞变形能力增加为抑郁症的病理生理学机制提供了新的见解。针对免疫细胞力学特征的精准调控，可能成为未来抑郁症治疗的新思路。

参考文献：

[1]. World Health Organisation (WHO). Depression and other common mental disorders

global health estimates. 2017.

[2].Walther A, Mackens-Kiani A, Eder J, et al. Depressive disorders are associated with increased peripheral blood cell deformability: a cross-sectional case-control study (Mood-Morph)[J]. Translational Psychiatry, 2022, 12(1): 1-12.

[3]. Pariante CM. Why are depressed patients inflamed? A reflection on 20 years of research on depression, glucocorticoid resistance and inflammation. Eur Neuropsychopharmacol. 2017;27(6):554-559. doi:10.1016/j.euroneuro.2017.04.001

[4]. Lynall ME, Turner L, Bhatti J, et al. Peripheral Blood Cell-Stratified Subgroups of Inflamed Depression. Biol Psychiatry. 2020;88(2):185-196. doi:10.1016/j.biopsych.2019.11.017

[5]. Kubánková M, Hohberger B, Hoffmanns J, et al. Physical phenotype of blood cells is altered in COVID-19. Biophys J. 2021;120(14):2838-2847. doi:10.1016/j.bpj.2021.05.025

[6]. Fay ME, Myers DR, Kumar A, et al. Cellular softening mediates leukocyte demargination and trafficking, thereby increasing clinical blood counts. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(8):1987-1992. doi:10.1073/pnas.1508920113

[7]. Ravetto A, Wyss HM, Anderson PD, den Toonder JM, Bouten CV. Monocytic cells become less compressible but more deformable upon activation. PLoS One. 2014;9(3):e92814. Published 2014 Mar 27. doi:10.1371/journal.pone.0092814