JBC：识别出特殊糖蛋白或与人类阿尔兹海默病的发生密切相关

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Biological Chemistry上题为“Human brain sialoglycan ligand for CD33, a microglial inhibitory Siglec implicated in Alzheimer's disease”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学等机构的科学家们通过研究表示，他们利用5名阿尔兹海默病已故患者的脑组织进行了一项“逆向工程学”（reverse engineering）研究，结果发现了一种特殊的糖分子或许在阿尔兹海默病发病过程中扮演着重要角色，如果后期进一步研究能证实这一研究发现的话，这种被称为“聚糖”（glycan）的分子或许能作为阿尔兹海默病早期诊断、治疗和预防的新型靶点。

识别出特殊糖蛋白或与人类阿尔兹海默病的发生密切相关。

图片来源：Journal of Biological Chemistry (2022). DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101960

阿尔兹海默病是美国最常见的痴呆症形式，其影响着大约580万美国人的健康，当大脑中的神经细胞由于被称之为淀粉样蛋白和tau蛋白的有害形式的堆积而死亡时，这种渐进性的疾病就会发生。清理淀粉样蛋白和tau蛋白的致病性形式是大脑免疫细胞-小胶质细胞的主要工作，早期研究结果表明，当清理工作受损时，阿尔兹海默病更有可能会发生，在有些人中，或许是由小胶质细胞上称之为CD33的受体过多所引起。

研究者Ronald Schnaar说道，受体本身并不活跃，需要有东西将其连接起来来阻止小胶质细胞清理大脑中这些有害的蛋白质。研究者表示，对于CD33而言，这些连接器蛋白或许就是特殊的糖类，科学家们将其称之为聚糖，这些分子由专门的蛋白质在细胞中进行运输，从而帮其寻找合适的受体，这种蛋白质-聚糖的组合被称为糖蛋白。为了找到哪种特定的糖蛋白与CD33相互连接，研究人员对已故的5名阿尔兹海默病患者以及5名因其它原因去世的患者的脑组织样本进行分析，在他们从脑组织中收集的数千种糖蛋白中，仅有一种能与CD33相连。

为了确定这种神秘的糖蛋白，研究人员首先需要将其从其它的大脑糖蛋白中分离出来，由于其是大脑中唯一能将自身连接到CD33上的糖蛋白，为此研究人员利用这一特性来对其捕捉从而将其与其它糖蛋白有效分离开。聚糖是由影响分子之间相互作用的多种糖类基本元件组成，诸如这类糖类能通过其组成部分来被识别，研究人员利用化学工具来进一步解析这些聚糖的结构，并罗列出了组成聚糖的基本元件的身份和顺序，他们发现，糖蛋白的聚糖部分或许能作为硫酸硅脂化角蛋白。

图片来源：https://www.jbc.org/article/S0021-9258(22)00400-8/fulltext

随后，研究人员通过使用质谱技术来识别蛋白质组分的指纹来确定其身份，质谱技术能识别出蛋白质的基本组件，通过比较蛋白质的分子组成和已知的蛋白质结构的数据库，研究人员得出结论表明，糖蛋白的蛋白质部分或许就是受体酪氨酸磷酸酶（RPTP）Zeta。研究人员将组合性的糖蛋白结构命名为RPTP zeta S3L。此前研究人员通过研究在控制气道过敏反应的蛋白质上发现了相同的聚糖“签名”，而且破坏聚糖结构还能抑制小鼠机体的过敏反应。

研究者Anabel Gonzalez-Gil Alvarenga说道，我们推测，RPTP zeta携带的聚糖特征或许会通过CD33使小胶质细胞失活方面扮演着相类似的角色。进一步研究结果表明，5名已故的阿尔兹海默病患者大脑组织中RPTP zeta S3L的水平是未患病的个体大脑中的两倍以上，这意味着，这种糖蛋白或许要比健康大脑中连接更多的CD33受体，这或许就限制了大脑清理有害蛋白质的能力。识别这种独特的糖蛋白或许就为科学家们寻找针对阿尔兹海默病的新型药物靶点和潜在的诊断技术提供了新的思路。

下一步，研究人员还将进一步深入研究RPTP zeta S3L的结构来确定其所附着的聚糖如何使得糖蛋白具有与CD33发生相互作用的独特功能。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Anabel Gonzalez-Gil，Ryan N. Porell，Steve M. Fernandes, et al. Human brain sialoglycan ligand for CD33, a microglial inhibitory Siglec implicated in Alzheimer's disease, Journal of Biological Chemistry (2022). DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101960