Nat Commun：揭示健康干细胞转化为口腔癌症干细胞背后的分子机制

据美国癌症协会数据显示，美国每年大约有6万人会被诊断为口腔癌，而且新诊断病例的发病率也在持续上升；近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“YAP-driven malignant reprogramming of oral epithelial stem cells at single cell resolution”的研究报告中，来自加州大学圣地亚哥分校等机构的科学家们通过研究揭示了在疾病最早期阶段健康干细胞是如何转化为癌症干细胞的。

口腔癌也被称之为头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma），其会影响患者的口腔、喉咙、鼻腔、鼻窦和喉部，癌细胞会在上皮细胞中生根，而上皮细胞是排列在这些腔体中的最上层细胞，大约有30%的口腔癌是由人类乳头瘤病毒（HPV）感染所引起的。通过激活一种称之为YAP的型号蛋白和HPV癌基因，研究人员就能在小鼠模型中诱发一系列细胞和分子改变，并将正常的干细胞重编程为癌细胞。YAP是yes相关蛋白，其是一种在正常情况下参与干细胞维持和生长促进的特殊转录因子，而HPV癌基因则能抑制对肿瘤生长过程的正常抑制。

文章中，研究人员利用多种先进技术在单细胞分辨率下追踪了健康干细胞转变为癌症干细胞的变化过程。这也是研究人员首次利用诸如细胞追踪（标记细胞从而根据时间来追踪其增殖）和多组学（分析基因组学、RNA转录、蛋白质表达、表观遗传学改变和细胞代谢产物等分子数据从而理解机体疾病的发展）等技术来跟踪活体有机体中这些变化的实时进展。

YAP和E6-E7的激活足以在口腔上皮祖细胞中诱导快速的肿瘤开启

研究者J. Silvio Gutkind博士说道，我们能准确理解细胞是如何从一种细胞状态转化为另一种细胞状态的，并确定肿瘤起始非常非常早的事件而不是癌症的最终状态。如今我们发现，激活YAP与HPV癌基因进行结合会导致：1）在10天内就会导致浸润性癌症的发生；2）通过阻止正常的细胞分化来引起正常细胞身份的缺失，从而导致获得更具移动性和侵袭性的细胞状态；3）通过促进表观遗传学改变和刺激与癌细胞生长、存活和迁移相关的途径，来促进细胞的无限制增殖；4）导致招募和重编程免疫细胞的因子分泌，从而打破组织屏障并逃避免疫检测，进而促进肿瘤细胞的侵袭。

下一步研究人员将会利用相同的技术理解到底是什么样的机制会导致HPV阴性口腔癌中正常干细胞像癌症干细胞的发展，而这在吸烟人群和老年患者中最为常见。同时他们也在正在探索是否开发的阻断YAP功能的药物能为口腔癌患者提供新的疗法选择。研究者补充道，这项研究或能为开发针对最早期阶段的HPV阳性癌症的新型疗法铺平道路，当前的药物二甲双胍是一种长期用于控制糖尿病患者机体血糖水平的廉价药物，同时其也是一种非常有希望的候选药物，目前研究人员正在进行一项临床试验来测试是否二甲双胍能在口腔前恶性肿瘤患者中干预YAP。

综上，本文研究发现阐明了单细胞分辨率癌症发生的潜在过程，并识别出了用于早期癌症检测和预防的候选药物靶点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Faraji, F., Ramirez, S.I., Clubb, L.M. et al. YAP-driven malignant reprogramming of oral epithelial stem cells at single cell resolution. Nat Commun 16, 498 (2025). doi：10.1038/s41467-024-55660-6