Cell Metab | 华中科技大学李锋/宋科翰开发一种可抑制破骨细胞骨吸收的新型Nrf2激动剂

绝经后骨质疏松症是在缺乏雌激素的情况下由破骨细胞过度活化引起的代谢紊乱。骨密度(BMD)的降低使患者髋部或椎体脆性骨折的风险增加，在全球范围内造成严重的残疾和社会经济负担破骨细胞在巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和核因子kB配体受体激活剂(RANKL)的刺激下向骨髓源性巨噬细胞(bmdm)分化。用双膦酸盐化合物靶向破骨细胞是治疗骨质疏松症的主流策略。然而，严重的不良反应和较差的依从性是许多患者标准化双膦酸盐治疗的障碍，导致骨质疏松症治疗不足需要发现新的治疗靶点，以确保对这些患者提供更好的护理。

核因子E2相关因子2 (Nrf2)是一种氧化还原相关的转录因子，其激活可通过抑制破骨细胞分化来改善绝经后骨质疏松症。在非胁迫条件下，Nrf2被Keap1隔离在细胞质中，并被Cul3泛素连接酶泛素化，用于蛋白酶体降解在氧化应激过程中，Nrf2与Keap1分离并易位到细胞核，激活多种参与细胞抗氧化反应的细胞保护基因。这些基因的Nrf2结合位点被称为抗氧化反应元件(AREs)由于具有细胞保护作用，已经发现了许多Nrf2激活因子。然而，它们中的大多数是亲电性和间接Nrf2激活剂，共价靶向KEAP1中的半胱氨酸151，其中只有两种被批准用于临床使用，即延胡索酸二甲酯(DMF)用于治疗复发型多发性硬化症和omaveloxolone (OMA)用于治疗弗里德赖希共济失调。

除Keap1外，这些亲电Nrf2激活因子还与其他关键酶或蛋白质的半胱氨酸残基相互作用并影响其功能，导致“脱靶”和毒性作用。在人类中，在临床试验中，间接Nrf2激活剂与高不良事件发生率相关另一种策略是找到Keap1-Nrf2相互作用的直接抑制剂来选择性激活Nrf2。然而，直接Nrf2激活剂通常分子大小较大，这降低了其进入中枢神经系统治疗相关疾病的能力，目前尚无临床批准的直接Nrf2激活剂。因此，开发更安全、更有效的Nrf2激活剂用于临床仍然是一个挑战。

模式图（Credit: Cell Metabolism）

Bitopertin是一种口服、临床甘氨酸转运蛋白1 (Glyt1)抑制剂，最初用于治疗精神分裂症。最近，bitopertin被FDA授予孤儿药资格，用于治疗红细胞生成性卟啉原症(EPP)，这是一种罕见的、使人衰弱的、潜在威胁生命的血液疾病。bitopertin治疗EPP的疗效正在两项正在进行的2期临床试验AURORA (NCT05308472)和BEACON (ACTRN12622000799752)中进行评估bitopertin的潜在临床应用是基于其限制甘氨酸摄取的作用。

有趣的是，骨质疏松症患者的血清甘氨酸水平明显高于骨密度正常的患者。另一项研究显示，甘氨酸支持谷胱甘肽的形成，并有助于脂多糖刺激后BMDMs中白细胞介素(IL)-1β的产生，表明甘氨酸具有促炎作用。然而，目前尚不清楚甘氨酸水平升高是否与骨质疏松症有因果关系，以及甘氨酸是否影响BMDMs向破骨细胞的分化。

该研究发现bitopertin，而不是甘氨酸补充剂，通过Nrf2激活改善卵巢切除术(OVX)诱导的骨质疏松症。在机制上，bitopertin与Kelch结构域相互作用，减少Keap1-Nrf2相互作用，减少Nrf2降解。与现有的临床Nrf2激活剂相比，Bitoeprtin在人类受试者中更安全，与更少的不良事件相关。更重要的是，该研究发现了一个新的Nrf2 -铁-鸟氨酸代谢轴在破骨细胞分化。该研究结果表明，bitopertin在治疗骨质疏松症中具有先前未被认识到的治疗作用，并有助于阐明Nrf2对破骨细胞作用的分子机制。