PNAS：神经胶质细胞swip-10通过调节铜离子平衡控制线粒体功能、氧化应激和神经元活动

新的治疗机会往往产生于对简单生物的研究。例如，2020 年诺贝尔化学奖授予了 Emmanuelle Charpentier 博士和 Jennifer Doudna 博士，以表彰他们基于 CRISPR 的 DNA 编辑发现。如今，CRISPR疗法已被批准用于多种疾病的治疗，更多的此类疗法也在酝酿之中。

佛罗里达大西洋大学施密特医学院的Randy D. Blakely博士领导的一个研究团队认识到在更简单的动物模型上进行研究的转化潜力后，迈出了重要的一步，这一步可能会导致人类神经退行性疾病的治疗。他们的研究始于一种微小而不吉利的线虫。

这种线虫的正式名称是秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans），是试图找出并操纵影响神经信号转导和健康的基因的神经科学家们的最爱。在一项新的研究中，Blakely及其同事们将线虫基因 swip-10 的功能与对铜的控制联系起来。铜因用于电线、锅、平底锅和珠宝首饰而闻名，同时也是一种重要的微量元素，在包括人脑在内的所有细胞中发挥着多种重要作用。相关研究结果于2024年9月17日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Glial swip-10 controls systemic mitochondrial function, oxidative stress, and neuronal viability via copper ion homeostasis”。

Blakely说，“铜是线粒体（细胞的发电厂）发挥功能和产生储能分子 ATP 所必需的，ATP 可促进数百种重要的身体功能，如肌肉收缩、消化和心脏功能，以及让我们能够思考和感觉的大脑神经元的信号传导。铜还有助于保护细胞免受被称为活性氧（ROS）的有害分子的伤害，过量的活性氧会破坏蛋白和DNA，最终导致细胞死亡，包括帕金森病和阿尔茨海默病中死亡的神经元。”

铜主要以两种形式存在：一价铜（Cu(I)）和二价铜（Cu(II)）。这两种形式由体内不同的蛋白管理，并可从一种形式转化为另一种形式，以支持对人体健康至关重要的各种化学反应。科学家们仍在研究身体如何在这两种铜形式之间保持适当的平衡，这一点非常重要，因为任何一种铜形式的过多或过少都会对细胞，尤其是神经元造成严重破坏。这就是 swip-10 出现的原因。

2015年，Blakely团队在筛选了控制线虫多巴胺神经元活动所需的分子（特别是控制其游泳能力的分子）后，确定了swip-10基因。

Blakely说，“swip-10基因发生破坏性突变的线虫最初会正常游动，但与持续游动30分钟或更长时间的正常线虫不同的是，突变线虫在不到一分钟的时间里就会出现游动引起的瘫痪（swimming-induced paralysis, Swip）。我们追踪到这种瘫痪与多巴胺神经元的过度活动有关，并发表了我们认为相当完整的故事。”

但是，Blakely实验室的研究生Chelsea Gibson博士的进一步研究表明，swip-10突变线虫中过度活跃的多巴胺神经元比正常线虫更早出现退化，就像帕金森病（PD）中所见的那样。除了制造多巴胺的神经元外，swip-10突变线虫中其他类型的神经元也出现了退化，这表明除了帕金森病外，与大脑疾病的关联性可能反映了其他神经退行性疾病。

通过解码swip-10基因序列，Blakely团队发现人类拥有一个与swip-10高度相关的基因，名为MBLAC1，这为此类疾病提供了线索。随后，加州大学旧金山分校的遗传学家 Iris Broce 博士在 2019 年发现，MBLAC1 是一种伴有心血管疾病的阿尔茨海默病（AD-CDV）的风险因素。

重要的是，他们还发现，在患有 AD-CDV 的人的额叶皮层中，MBLAC1 的表达明显减少，这表明 MBLAC1 在支持大脑和心脏等外周器官的健康方面发挥着作用。那么，铜的联系在哪里呢？

Blakely说，“事实证明，MBLAC1编码的酶是产生另一类蛋白（称为组蛋白）的关键。”

加州大学洛杉矶分校的Narsis Attar博士和哲学博士发现，当这些蛋白发生突变时，这些细胞的Cu(I)产量会大大降低，活性氧的数量会增加，线粒体的功能也会变差，细胞也无法茁壮成长。

Blakely实验室在读研究生Peter Rodriguez Jr.通过多年的研究已发现，swip-10突变线虫也无法产生必要的组蛋白，从而导致Cu(I)损失、线粒体功能障碍和活性氧升高，这可能是线虫多巴胺神经元死亡的主要原因。

在这项新的研究中，Rodriguez Jr.及其合作者证明了情况确实如此，而且他们发现，通过在线虫饮食中补充Cu(I)或让线虫接触一种已知会增加细胞中Cu(I)水平的药物，可以挽救ATP的产生、减少活性氧并促进多巴胺神经元的存活。

图片来自PNAS, 2024, doi:10.1073/pnas.2320611121

Rodriguez Jr.说，“令人惊讶的是，失去swip-10对Cu(I)、线虫生物能和氧化应激的影响不仅仅是多巴胺神经元感受到的影响。相反，Cu(I)的水平以及Cu(I)的作用在整个身体中都大大降低了。另一个惊人的发现是，虽然Cu(I)及其在全身的作用发生了变化，但这些缺陷是由于线虫头部中称为神经胶质细胞的少量细胞失去了swip-10，其中神经胶质细胞仅占线虫身体中细胞的5%。”

众所周知，神经胶质细胞在许多生物中支持神经元的信号传导和健康。事实上，在线虫体内，Rodriguez Jr.只在神经胶质细胞中表达一个正常的 swip-10 基因拷贝，就能恢复线虫的健康以及全身的 Cu(I) 水平。Blakely说，“swip-10对Cu(I)的强力控制为维持神经元健康提供了新的机会。”

有趣的是，Blakely 实验室发现抗生素头孢曲松（ceftriaxone）能与 MBLAC1 蛋白结合，而且多个研究团队之前已报道这种抗生素在体外和动物模型中具有神经保护作用，但其作用机制目前尚不清楚。Blakely团队认为，头孢曲松的作用与调节铜平衡有关。

Blakely说，“头孢曲松不是一种特别强效的药物，与其他药物相比，它不能很好地进入大脑，而且会导致抗生素耐药性和其他副作用。因此，它在临床上没有被证明有用也就不足为奇了。也许如今我们对 swip-10 和 MBLAC1 的作用有了更清楚的认识，我们认为也许我们能够设计出一种真正有用的药物来治疗神经退行性疾病。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Peter Rodriguez al. Glial swip-10 controls systemic mitochondrial function, oxidative stress, and neuronal viability via copper ion homeostasis. PNAS, 2024, doi:10.1073/pnas.2320611121.