Science：揭示食蟹猴发育过程中的X染色体剂量补偿机制

2021年11月22日讯/生物谷BIOON/---哺乳动物的性染色体是双态的，即X和Y染色体。雌性有两条X染色体，而雄性有一条X染色体和一条Y染色体。X染色体编码800多个基因；相比之下，Y染色体编码关键的雄性决定因子SRY，但一般来说它编码的基因数量较少。进化出的机制可确保X染色体和常染色体之间以及雌性和雄性之间的基因剂量平衡，即X染色体上调（XCU）和X染色体失活（XCI）。在小鼠中对XCI进行了深入研究，为染色体活动的表观遗传学调控提供了一种模式。长链非编码RNA Xist在激活X染色体上的一连串抑制事件中起着核心作用，包括组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）和组蛋白H2A赖氨酸119单泛素化（H2AK119u1），这些抑制事件在发育早期导致了XCI。然而，最近的研究发现了不同哺乳动物之间在XCI机制方面的关键分歧。在人类中，XIST对于实现XCI是不够的，而且XCI的机制仍然不清楚。

食蟹猴是与人类存在密切亲缘关系的灵长类动物。它们可以作为人类发育的适当模型，并提供有关剂量补偿机制进化的关键信息。在一项新的研究中，来自日本京都大学等研究机构的研究人员对食蟹猴早期发育和生殖细胞发育过程中的X染色体活动进行了全面表征。相关研究结果发表在2021年11月19日的Science期刊上，论文标题为“The X chromosome dosage compensation program during the development of cynomolgus monkeys”。

雌性食蟹猴的胚胎表达来自父系和母系X染色体的XIST。XIST以顺式方式包被着两条染色体，并诱导抑制性修饰H3K27me3和H2AK119u1。这发生在滋养外胚层（TE）和内细胞团（ICM）中，并伴随着X染色体压缩。然而，直到胚胎第9天（E9）的囊胚阶段，此类X染色体中的大部分仍然是活跃的，没有启动整条X染色体的XCI。在注定进入活跃状态的X染色体上，XIST被抑制，抑制性修饰被清除，而在注定进入非活跃状态的X染色体上，XIST的上调和抑制性修饰的富集继续进行，使整条X染色体浓缩而实现XCI。这些事件发生在胚胎谱系和胚胎外谱系中，XCI在围着床期较早地建立在滋养外胚层衍生的滋养层细胞周围（大约胚胎第11天，E11），XCI长时间地建立在植入后内细胞团衍生的羊膜、外胚层和下胚层（大约胚胎第15天, E15）。雄性食蟹猴的单条X染色体进行了同样的事件：XIST包被、H3K27me3和H2AK119u1富集和“压缩”，然后在围着床期进行XIST抑制和抑制性修饰擦除。

猴子发育过程中X染色体活动的动态变化。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abd8887。

单细胞转录组分析显示，雄性食蟹猴逐渐实现XCU，而雌性食蟹猴则与XCI同时出现XCU，这两者在植入后1周时建立了X染色体：常染色体的剂量补偿。另一方面，雌性生殖细胞在没有抑制的情况下双等位基因地表达X连锁基因，或在它们特化后重新激活，抑制两条染色体上的XIST（E13-E17），然后擦除H3K27me3（E22-E28）。此后，它们获得了完全的双等位基因X连锁基因表达和XIST重新表达（E42）。

综上所述，这些作者阐明了食蟹猴发育过程中X染色体剂量补偿的全面情况。他们发现，具有XIST包被、H3K27me3和H2AK119u1富集、结构紧凑的X染色体是一个活跃的在植入上胚层后持续存在的中间环节，这表明在灵长类动物中存在一个或多个对触发整条染色体范围的XCI至关重要的之前未确定的机制。他们对与剂量补偿有关的基因进行了分析，认为X染色体的抑制可能不是剂量补偿的主要机制。他们的研究阐明了食蟹猴X染色体剂量补偿的个体发生和独特机制，这与小鼠的X染色体剂量补偿存在关键差异，不仅与人类X染色体生物学有直接关系，而且与人类和灵长类动物的雌性干细胞生物学有直接关系。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ikuhiro Okamoto et al. The X chromosome dosage compensation program during the development of cynomolgus monkeys. Science, 2021, doi:10.1126/science.abd8887.