Cell：浙大胡海岚教授团队揭示社会地位丧失引起的抑郁症样症状的神经机制

Alpha是一群小鼠的“国王”。当在管道中遇到另一只小鼠时，Alpha仅仅用一个眼神就能把它吓跑。但有一天，情况发生了变化。这只小“小鼠兄弟”以出乎意料的勇气，在与Alpha对峙了几秒钟后，直接把Alpha推了出去。在连续几天经历了这种滑铁卢之后，Alpha变得郁郁寡欢，失去了以前的主导地位。

这一逆转是由一组脑科学家精心策划的，他们目睹了Alpha“国王地位丢失”的整个过程，并记录了其在大脑中的神经活动。经过六年的实验，由中国浙江大学胡海岚（Hu Hailan）教授领导的一个研究团队建立了一种抑郁症小鼠模型，探索这一过程背后的关键神经机制。相关研究结果发表在2023年2月2日的Cell期刊上，论文标题为“Neural mechanism underlying depressive-like state associated with social status loss”。

社会等级制度在人类和动物中是普遍存在的。为了测量小鼠的社会等级，胡教授团队开发了一种试管测试（tube test），通过这种测试，每只小鼠的社会等级可以由它在与其他小鼠竞争时获得的胜利数量来确定。

在人类和动物中，社会地位对他们的身体和精神健康都有重大影响。一项对美国移民的研究已显示地位下降的移民患抑郁症的几率是其他人的三倍。

胡教授团队对这种现象背后的神经机制很感兴趣。“90%的人类抑郁症病例是由社会因素引发的。”对于科学家们来说，第一步是建立可以在实验室中模拟这一过程的动物模型。因此，Alpha成为“被选中”的小鼠，因为它是这种试管测试中的“国王”。

新的一天到来了。一只“小鼠兄弟”即将在试管中经历新一轮的竞争。这一次，这些作者悄悄地堵住了这只“小鼠兄弟”后面的通道。很快，它发现，唯一的出路就是向前冲。因此，它打起精神，用力推开Alpha。经过几次来回的推搡，Alpha被推开了。

经过连续几天的“被迫失败”，Alpha失去了它的主导地位。即使在没有人类干预的情况下，Alpha也开始自发地屈服于这只“小鼠兄弟”。论文第一作者、浙江大学的Fan Zhengxiao 说，“这表明它已经失去了主导地位。”

随后的强迫游泳测试或蔗糖偏好测试表明Alpha表现出明显的类似抑郁症的行为。Fan说，“Alpha的经历在某种程度上模拟了人类世界中主导地位下降所引起的抑郁症。”研究人员可以对这种新的动物模型进行一系列的实验，以探索其背后的神经机制。

根据Fan的说法，他们排除了失败本身的影响。地位较低的小鼠即使不断输给地位较高的老鼠，它们也不会抑郁。类似抑郁的行为只会在那些社会地位迅速下降的高等级小鼠身上触发。这表明抑郁症可能与获胜的期望和失败的现实之间的差异有关。

通过一系列的实验，胡教授团队猜测负面的奖励预测错误可能作为神经变化的催化剂，介导由社会地位丧失引起的抑郁症样行为。Fan说，“排名较高的老鼠往往有更高的获胜期望。被迫失败将产生一种负面的预测误差。相比之下，排名较低的老鼠，通常获胜的期望较低。因此，它们的失利不会带来任何心理上的差异。”

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.12.033。

在这项新的研究中，胡教授团队反复“复制”这种国王地位丢失的情景，并通过纤维测光仪追踪特定大脑区域的钙离子活动和神经电活动信号。经过一系列的实验，这种内在的神经机制逐渐变得清晰。外侧缰核（lateral habenula, LHb）作为一种反奖赏中枢，可以被各种厌恶性刺激激活。

当排名较高的小鼠遭受“被迫失败”时，这种奖励预测错误信号将激活LHb，从而诱发类似抑郁症的行为。与此同时，在编码社会竞争的内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）中，兴奋性神经元的活动也将减少，导致排名较高的小鼠出现“退缩”和“自我否定”行为。Fan 说，“由这种负面的奖励预测错误介导的LHb的激活是与社会地位丧失相关的抑郁样状态背后的神经机制。”

有趣的是，如果通过光遗传学抑制LHb的神经元活动，在遭受“被迫失败”后，地位较高的小鼠显示出较少的抑郁症样行为。

这种试管测试是一种非暴力的社会竞争。Alpha的经历在某种程度上模拟了人类社会中的竞争动态，因此有希望帮助理解和干预这种由社会引起的抑郁症。

此外，胡教授团队发现了“社会大脑（social brain）”和“情绪大脑（emotional brain）”之间的密切互动。激活mPFC可以重新点燃小鼠的“战斗精神”。有了这种精神，它就能扭转局面。像这样连续取得几次胜利后，小鼠会表现出较少的类似抑郁症的行为。最后，Alpha---这只经历了几次“被迫失败”的小鼠---重新获得了过去的荣耀。Fan 说，“这一发现为抑郁症的干预性治疗提供了新的见解。”

与排名较低的小鼠相比，习惯于获胜的排名较高小鼠可能更加脆弱，容易遭受失败。胡教授认为，这种现象可能说明了“挫折教育”的必要性。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Zhengxiao Fan et al. Neural mechanism underlying depressive-like state associated with social status loss. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.12.033.

2. Are people with high social status more prone to depression?
https://medicalxpress.com/news/2023-03-people-high-social-status-prone.html