Science子刊解读！为何癌症免疫疗法会被肝脏肿瘤特异性地抑制？

2020年10月13日 讯 /生物谷BIOON/ --日前，一篇发表在国际杂志Science Immunology上题为“Regulatory T cell control of systemic immunity and immunotherapy response in liver metastasis”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，癌症免疫疗法或会被肝脏肿瘤特异性地抑制。虽然癌症免疫疗法已经成为了一种非常有前途的针对多种不同癌症的标准治疗手段，甚至在某些情况下还能成为一种治愈疗法，但其并不是对每个人都有效果，如今研究人员逐渐开始将目光转移到理解其中的原因上了。

比如，临床医生可能会注意到，当癌症开始从原发性位点开始转移并在肝脏中形成次级肿瘤时，最初对于诸如检查点抑制剂等免疫疗法药物反应良好的癌症患者就会对这些疗法产生耐受性，检查点抑制剂诸如能靶向作用PD-1的药物等；这项研究中，研究人员利用特殊的小鼠模型进行研究来阐明癌症患者对疗法产生耐受性的分子机制。

图片来源：Lee et al., Sci. Immunol. 5, eaba0759 (2020)

研究者表示，在联合疗法中加入第二种类型的检查点抑制剂或许就能帮助克服癌细胞对疗法的耐受性，同时还会显著增加肝脏转移的癌症患者接受免疫疗法治疗的效率。研究者Lee博士表示，肝脏实际上会引发远端位点的免疫细胞之间出现差异，更重要的是，肝脏会选择它的敌人，即它想保护或者不想保护的。癌细胞有时候会通过诱骗宿主机体的免疫系统来躲避检测，其能够产生大量诸如PD-L1等蛋白质，这些蛋白质会关闭称之为调节T细胞（Tregs）的细胞，从而减弱其它T细胞攻击癌症的能力。有些检查点抑制剂甚至会通过抑制PD-L1与T细胞上的PD-1关闭开关的集合来中和这种隐藏过程，从而就能促进机体产生抵御癌细胞的正常防御性免疫反应。

肝脏的任务是直接过滤来自消化系统和机体其它部位的大部分血液，其在调节宿主机体免疫系统功能上扮演着非常关键的角色。文章中，科学家们通过在两个不同的位置向小鼠机体中植入癌细胞来刺激小鼠机体发生癌症转移，首先是在皮肤下，然后是在肝脏或者肺脏部位；研究结果表明，当癌细胞在肝脏中扎根时，其就具有特殊的抑制特性，即能够利用肝脏的潜能来重新训练宿主的免疫系统，并影响身体远端的相关癌症的免疫反应。与在肺部中植入的继发性癌细胞的小鼠相比，经过抗PD-1疗法治疗后，继发性肝癌小鼠的生存率明显下降了，而且其机体免疫系统并未学会识别肝脏肿瘤，尤其是并未识别出植入到小鼠机体皮肤下的相关肿瘤。

这种水平的免疫系统分辨率或许就为研究人员提供了一定线索，因为仅有少数类型的细胞能够特异性地调节宿主机体的免疫系统，包括Tregs，那么肝脏中的肿瘤是否会改变Tregs的反应，或者是改变其它T细胞对单独但相关的肿瘤的反应？通过进行单细胞分析，研究者指出，在携带肝脏肿瘤的小鼠机体中，与相关原发性肿瘤相关联的T细胞或许并没有被高度激活，肝脏啊肿瘤会改变Tregs细胞中基因的表达方式，通过这些细胞也改变一系列其它的免疫系统细胞的功能，研究者发现，患有肝癌和未患肝癌的小鼠机体皮肤肿瘤之间的Tregs的数量或许并不存在差异，而质量上却存在明显差异。

由于肝脏肿瘤会促进Tregs细胞抑制抵御肿瘤的T细胞反应，随后研究人员检测了两种药物是否能覆盖Tregs的效应，首先第一种药物能阻断T细胞检查点抑制剂CTLA-4，其能释放这些细胞来攻击癌症，在20世纪90年代，研究人员对CTLA-4进行了开创性的研究，帮助奠定了其在癌症免疫疗法中的基础；而第二种药物则是另外一种抗CTLA-4的化合物，其能直接靶向作用Tregs细胞并剔除其数量，这两种药物都能恢复抗PD-1疗法的效果，然而剔除Tregs的抗CTLA-4药物或许会更加有效。

未来研究人员希望能将这种组合性疗法应用到提前知道的那些对治疗反应较小的患者群体中；最后研究者Lee表示，我们过去在免疫疗法中从未有过这样的精确性，如果从一开始就使用剔除Tregs的药物来作为癌细胞肝脏转移患者进行免疫疗法的一种补充，或许就能更加有效地治疗发生肝脏转移的癌症患者了。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】James C. Lee，Sadaf Mehdizadeh，Jennifer Smith， et al. Regulatory T cell control of systemic immunity and immunotherapy response in liver metastasis， Science Immunology  02 Oct 2020：Vol. 5，Issue 52，eaba0759 DOI： 10.1126/sciimmunol.aba0759

【2】Cancer immunotherapy 'uniquely suppressed' by liver tumors

by University of California， San Francisco