体内植入“药物工厂”，在肿瘤局部释放IL-2，一周内清除小鼠肿瘤，即将开展临床试验
来源：生辉 2022-09-06 09:54
如今，免疫疗法已经成为除传统手术、放/化疗以及靶向治疗外的新型癌症治疗方法，其通过人体自身免疫系统对癌细胞进行攻击从而达到治愈癌症的目的，而在免疫治疗中，细胞因子发挥着非常关键的作用。
如今，免疫疗法已经成为除传统手术、放/化疗以及靶向治疗外的新型癌症治疗方法，其通过人体自身免疫系统对癌细胞进行攻击从而达到治愈癌症的目的，而在免疫治疗中，细胞因子发挥着非常关键的作用。
作为一种重要的细胞因子，白细胞介素-2（IL-2）可以有效地活化 T 细胞，促进它的生长、增殖和分化。除了 IL-2，截至目前已经发现的白细胞介素多达数十种，其分别以数字进行命名，如 IL-1、IL-12、IL-38 等。
早在 1992 年，IL-2 便开始应用于癌症免疫疗法，其采用静脉注射的方式对患者进行给药。基于 IL-2 治疗肿瘤的研究起步较早且在临床已经取得一定疗效。然而，IL-2 在人体血液中的半衰期仅有数分钟，因此治疗过程中需要输入大剂量的 IL-2 才能达到预期效果，而这会导致患者水盐代谢紊乱，多器官（肾、肝、心、肺等）功能异常，毛细血管渗漏综合征，甚至细胞因子风暴，这些副作用阻碍了 IL-2 在免疫疗法的广泛应用。
近日，来自莱斯大学和贝勒医学院的联合研究小组，开发出一种可在肿瘤局部释放的 IL-2“药物工厂”，通过将其与免疫检查点抑制剂药物联用可在一周内根除小鼠晚期间皮瘤，大幅提高了 IL-2 治疗的有效性且最大限度减少了副作用，与此同时，他们也正在积极推动这项研究成果的临床应用转化，预计今年第三季度开展临床试验。
目前，这项研究以：Activation of adaptive and innate immune cells via localized Interleukin-2 cytokine factories eradicates mesothelioma tumors（通过局部白细胞介素-2 细胞因子工厂激活适应性和先天免疫细胞可根除间皮瘤）为题发表在了 Clinical Cancer Research 期刊上。
“我们开发的这种‘药物工厂’提供了一种全新的 IL-2 递送方法，在限制其毒性的同时还能最大化发挥抗癌作用。试验表明，‘药物工厂’可以大幅提高 PD-1 免疫检查点抑制剂的疗效，能够根除小鼠体内具有侵袭性的间皮瘤并防止复发。这项试验研究为基于 IL-2 的递送系统的临床评估提供了有利的数据支持。”该论文的通讯作者、莱斯大学生物工程系助理教授 Omid Veiseh 博士介绍道。
2002 年，Omid Veiseh 本科毕业于西华盛顿大学，所学专业为细胞生物学。2009 年，他在华盛顿大学获得了材料科学以及工程和纳米技术双博士学位。随后，他进入麻省理工学院和哈佛医学院 Robert Langer 教授课题组从事博士后研究工作，研究方向包括基于核酸治疗的靶向药物递送，以及开发用于多模态分子成像的磁性纳米技术等。如今，他是莱斯大学生物工程系助理教授、得克萨斯州癌症预防与研究所（CPRIT）研究员。
目前，Omid Veiseh 已经成立实验室，专注于利用多尺度（纳米、微观和宏观层面）的制造技术，结合分子工程、细胞和分子生物学等，开发可用于免疫学、再生医学和疾病监测的体内植入设备平台，以及开发用于改善癌症、1 型糖尿病、类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病的创新疗法。
截至目前，他已在 Nature、Nature Biotechnology、Nature Materials、Nature Medicine 等期刊发表研究论文 50 余篇，曾被评为 2017 年度 MedTech Boston 40 位 “40 岁以下医疗保健创新者”之一。值得一提的是，他还是 Sigilon Therapeutics、 Avenge Bio 和 Pana Bio 三家初创生物技术公司的联合创始人。
构建体内“药物工厂”与PD-1联用根除小鼠间皮瘤
据了解，这种“药物工厂”，其实是由海藻酸盐微型胶囊构成的一种 IL-2 药物递送体系。此前，IL-2 已经获得 FDA 的批准可用于临床治疗黑色素瘤和肾细胞癌。
这些“药物工厂”呈球形，单个直径为 1.5 毫米左右，内部包含 2-3 万个细胞，每个细胞都能够持续产生 IL-2。Omid Veiseh 团队使用的是人视网膜色素上皮细胞，之所以选择该细胞，是因为它较为适合进行基因改造，可稳定高效地表达 IL-2，并且其已经在人体试验中进行了安全性验证。
然后，他们再将这些经过基因工程改造的细胞封装到海藻酸盐做成的微型胶囊内。海藻酸盐是一种从海藻中提取的天然多糖碳水化合物，属于天然高分子材料且对动物和人体细胞安全无毒。而微型胶囊的作用，是为了保护内部基因工程改造的细胞免受免疫系统攻击。
这些“药物工厂”植入体内后，能够在局部持续产生高剂量的 IL-2 来激活免疫细胞发挥杀伤肿瘤的作用。“IL-2 免疫疗法能通过激活免疫细胞来杀灭肿瘤，但由于药代动力学、血管渗漏综合征以及其他危及生命的毒性存在，其临床实用性大受限制。因此，我们开发了这种安全且可临床转化的局部 IL-2 递送系统，以提高免疫治疗功效，同时最大限度地减少全身 IL-2 的暴露。”Omid Veiseh 说道。
在这项研究中，Omid Veiseh 团队采用间皮瘤小鼠模型进行试验。他们把这些“药物工厂”通过微创手术植入在间皮瘤旁（胸膜薄层组织内），利用质谱流式细胞技术来分析免疫细胞群的变化，并采用全血细胞计数和血清化学分析来评价该药物递送体系的安全性、有效性，以及临床转化评估等。与此同时，Omid Veiseh 团队还把“药物工厂”与靶向 PD-1 的免疫检查点抑制剂联用对小鼠进行治疗。
试验结果显示，植入“药物工厂”后，检测到 IL-2 在小鼠间皮瘤局部区域的浓度提高了 150 倍，而进入小鼠全身循环的 IL-2 浓度很少，这有效地避免了 IL-2 全身暴露所引发的副作用。此外，有超过一半的小鼠在单纯植入“药物工厂”进行治疗后，间皮瘤被杀灭，而在同时使用植入“药物工厂”和 PD-1 免疫检查点抑制剂联合治疗中，一周内所有小鼠的间皮瘤都被杀灭且无复发。
与传统的 IL-2 治疗方法相比，这种局部植入的“药物工厂”能够在间皮瘤附近产生高浓度的 IL-2 并启动更强的免疫反应。相较于直接注射高浓度 IL-2 会对生物体造成严重的毒副作用，“药物工厂”将高浓度的 IL-2 仅仅“锁定”在肿瘤病灶部位，其他部位的浓度要低的多，不会对生物体造成伤害。
“间皮瘤一种具有高度侵袭性的肺内膜恶性肿瘤，而且它很难通过手术切除来完全治愈，经常会有残留病灶。而采用这种局部免疫疗法，即向间皮瘤部位输送相对高剂量的 IL-2 来进行免疫治疗，对于这种肿瘤来说是一种非常有效的治疗方法。”这项研究的参与者、贝勒医学院的外科教授 Bryan Burt 博士说道。
值得一提的是，他们通过质谱流式细胞技术进行分析显示，IL-2“药物工厂”和 PD-1 免疫检查点抑制剂联合使用，还可以有效地“训练”出大量的“记忆 T 细胞”，这意味着，一旦间皮瘤再次复发就可以重新迅速激活免疫系统来快速杀灭肿瘤。
最后，他们对小鼠血清进行化学分析，结果表明通过 IL-2“药物工厂”进行治疗非常安全性，无毒副作用，这为其后续的临床转化提供了有力支持。
该试验的主要研究人员，左起 Amanda Nash、Bryan Burt、Omid Veiseh 和 Samira Aghlara-Fotovat（来源：Rice University）
Omid Veiseh 团队表示，这项研究还可以进行拓展，即通过在“药物工厂”中包载不同的细胞，从而产生不同的细胞因子，进而实现对不同类型癌症的针对性治疗。据介绍，除了间皮瘤，这种“药物工厂”还可以应用于治疗胰腺癌、肝癌、肺癌等多种类型癌症。此外，不止在癌症治疗领域，他和团队还获得了美国心脏协会的资助，通过“药物工厂”来探索由心脏病发作引起的心脏损伤的治疗潜力。
已创办公司技术转化，即将开展临床试验
早在今年 3 月份，Omid Veiseh 团队发表的一项研究便利用了这种 IL-2“药物工厂”。他们通过试验发现，IL-2“药物工厂”在植入 6 天后彻底消灭了小鼠的晚期卵巢癌和结直肠癌。相关研究已经以“Clinically translatable cytokine delivery platform for eradication of intraperitoneal tumors”为题发表在 Science Advances 上。
“我们开发的 IL-2‘药物工厂’在小鼠卵巢癌治疗方面的数据表现很好，所以我们开始思考，是不是也可以利用它来治疗小鼠间皮瘤？”Omid Veiseh 说道。于是，他和团队便开展了这项针对小鼠间皮瘤的新研究，并且证明了体内植入 IL-2“药物工厂”在临床前间皮瘤动物模型中的有效性和安全性。
据 Omid Veiseh 博士透露，他们现阶段正在积极推动这项研究成果的临床转化，“Avenge Bio 是我们拆分出来的一家生物技术公司，最近获得了美国 FDA 的许可临床治疗卵巢癌。预计今年第三季度，我们将开展基于 IL-2‘药物工厂’治疗卵巢癌患者的临床试验。而且我们也完成了与 FDA 的沟通，预计将在明年下半年开展针对间皮瘤和肺癌胸膜转移患者的临床试验。”他说。
Avenge Bio 成立于 2019 年，总部位于美国马萨诸塞州，是一家聚焦肿瘤新疗法的生物技术公司。据悉，今年 1 月，该公司完成了 4500 万美元的 A 轮融资，投资机构包括 CAM Capital、Longitude Capital、Pappas Ventures、Perceptive Advisors 和 Rock Springs Capital。
Avenge Bio 专注于开发基于细胞因子的免疫治疗药物用于治疗顽固性实体肿瘤，其核心技术是 Omid Veiseh 博士实验室开发的这种细胞因子“药物工厂”，而且该公司拥有莱斯大学对该技术的独家授权。
LOCOcyte™ 是 Avenge Bio 开发的异体细胞免疫治疗平台，能够对免疫系统进行有效地局部调节。通过把经过基因工程改造的细胞精准递送到肿瘤病灶区域，并持续释放高浓度的细胞因子以及其他高效免疫调节分子，进而启动局部性、持久的、剧烈的免疫反应，以根除一些顽固型实体肿瘤，而不会产生类似于传统全身免疫治疗引发的毒副作用。
相较于传统的免疫疗法，LOCOcyte™ 异体细胞免疫治疗平台的优势主要体现在三个方面：
其一，现成疗法。无需从患者身上采集，通过基因工程改造的现成的细胞能够持续高效产生细胞因子；
其二，原位治疗。高浓度的细胞因子聚集在肿瘤病灶附近可启动先天性和适应性免疫应答；
其三，持久免疫。细胞因子可以训练患者自身的免疫系统，寻找和消除远端转移的肿瘤，防止后期癌症复发。
据官网介绍，AVB-001 为 Avenge Bio 公司现阶段的核心管线，是该公司利用 LOCOcyte™ 平台开发的一种基于 IL-2“药物工厂”的新型细胞疗法。
其他管线则是基于不同细胞因子的“药物工厂”，用来治疗不同类型的癌症。比如，AVB-002 是基于 IL-12 的“药物工厂”，AVB-003 是基于 IL-15 的“药物工厂”，用于治疗胰腺癌、卵巢癌等其他实体肿瘤。
据悉，今年 8 月初，Avenge Bio 公司宣布 FDA 已经批准该公司旗下药物管线 AVB-001 用于临床治疗卵巢癌腹膜转移患者，这也是基于 LOCOcyte™ 平台开发的首条进入临床试验阶段的管线。
其中，Ⅰ 期多中心临床试验将于 2022 年下半年开始启动，主要是为了评估 AVB-001 疗法的人体耐受性，进而确定接下来临床 Ⅱ 期的推荐剂量，同时，临床 Ⅰ 期还需要测量患者血液和腹膜环境的免疫应答变化，并评估该疗法的抗肿瘤活性。
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