JITC：新研究表明纤细发光杆菌对结直肠癌有较强的抗肿瘤作用

日本北陆先端科学技术大学院大学先进科学与技术研究科的正路启郎教授领导的研究团队发现，一种称为纤细发光杆菌（Photobacterium angustum, 缩写P. angustum）的海洋细菌对结直肠癌具有显著的治疗效果。该研究已发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志。

通过对多种海洋细菌菌株进行筛选，研究人员发现，P. angustum在其天然、未经基因工程改造的形式下，能够选择性积聚在肿瘤组织中，并同时诱导直接的肿瘤裂解和强大的免疫激活。在小鼠模型中，静脉注射的P. angustum显示出高度的肿瘤向性，同时除了肝脏外，在重要器官中的定植极少，并且未观察到血液学异常或组织学毒性。

此外，P. angustum疗法促进了包括T细胞、B细胞和中性粒细胞在内的免疫细胞在肿瘤内的浸润，并增强了肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ等炎性细胞因子的产生。

该细菌还通过产生天然外毒素展现出固有的溶瘤活性，能够直接破坏癌细胞。这些联合机制显著延长了治疗小鼠的生存期，在某些情形下中甚至实现了完全缓解。这项研究代表着在开发更安全、生物相容性更好且不依赖转基因生物的癌症免疫疗法方面取得了关键进展。

主要死亡原因

癌症仍是全球范围内的主要死亡原因之一。尽管免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法等革命性免疫疗法已被开发出来，但它们面临着诸多挑战，包括高昂的成本、免疫相关不良事件、对实体瘤疗效有限以及肿瘤微环境内的免疫抑制机制。

细菌癌症疗法已被探索了一个多世纪，最近的研究表明，某些细菌种类可以选择性地在缺氧和免疫抑制的肿瘤环境中定植和增殖。然而，先前的大多数研究都集中在经过基因工程改造的大肠杆菌或鼠伤寒沙门氏菌菌株上，这引发了关于生物安全性、复杂生产工艺和严格监管要求的担忧。

这项新的研究专注于天然存在的、未经工程改造的海洋细菌，以探索它们在癌症治疗中的潜力。

研究发现

（1）海洋细菌筛选：研究团队在结直肠癌小鼠模型中评估了包括P. angustum、P. phosphoreum、P. aquimaris、A. logei和P. indicum在内的多种海洋细菌菌株的抗肿瘤活性。只有P. angustum显示出显著的抗肿瘤效果并延长了生存期。其他菌株由于毒性过高，在给药后两天内导致小鼠死亡。

（2）优异的安全性：用P. angustum治疗的小鼠未出现体重减轻或血液学异常。全血细胞计数、生化分析和组织学检查均未显示毒性迹象。与有毒菌株相比，炎性细胞因子的升高显著较低，且细菌在24小时内从重要器官（肝脏除外）被清除。

（3）高肿瘤选择性：静脉注射的P. angustum选择性地积聚在肿瘤组织中，并形成丰富的菌落。相比之下，在心脏、肺、肾脏和脾脏等健康器官中观察到的定植极少。

（4）双重抗肿瘤机制：P. angustum的抗肿瘤效应通过两种机制介导，其中的一种是直接肿瘤裂解：由细菌产生的天然外毒素（包括溶血素）直接破坏癌细胞，另一种是免疫系统激活：促进T细胞、B细胞和中性粒细胞在肿瘤内的浸润，并增强TNF-α和IFN-γ等炎性细胞因子的产生。

（5）持久的免疫记忆：当在初始治疗120天后，对无瘤小鼠再次接种癌细胞时，所有小鼠都完全抵抗了二次肿瘤的生长。这表明P. angustum疗法诱导了强效且持久的抗肿瘤免疫记忆。

（6）广泛的适用性：P. angustum不仅在炎症驱动的结直肠癌模型中显示出显著的抗肿瘤效果，在耐药性三阴性乳腺癌模型中也有效。这暗示了其在结直肠癌之外的应用潜力。

未来展望

这项研究证明，天然存在的、未经工程改造的细菌可以作为安全有效的癌症免疫治疗剂。未来的研究将侧重于在不同癌症类型中进行验证、评估与免疫检查点抑制剂的联合效果，以及详细分析长期免疫记忆。进一步阐明P. angustum肿瘤选择性定植和免疫激活的分子机制，将有助于开发更有效的治疗方法。

这些发现提出了一种不依赖于GMO的生物相容性细菌疗法新范式，具有未来临床转化的潜力。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mikako Miyahara et al, Systemic administration of Photobacterium angustumpromotes antitumor immunity and direct tumor lysis in murine models of colorectal cancer, Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2025). DOI: 10.1136/jitc-2025-012665.