《细胞》：破解人类联想记忆之谜！科学家揭示人类海马实现联想记忆的独特神经连接规则，竟与小鼠大不同

人在一生中的经历会留下许多记忆，当故地重游，或者仅仅是闻到和记忆中情景差不多的气味、看到差不多的景象时，都能勾起我们的回忆，这被科学家们定义为联想记忆。联想记忆如何形成，大脑又是如何检索到它们的，这些过程目前其实都不是很清楚。

在《细胞》杂志上，奥地利科学技术研究所的研究团队回答了这个问题。

他们解析了人类的记忆存储中心——海马CA3区域的细胞和神经连接特性，发现人类的海马遵循一种高效的神经元数量扩增编码途径，采用稀疏但广泛的CA3-CA3连接，突触表现出独特的可靠性、高精度和长整合时间，提供了一种能够将关联能力最大化的神经连接结构，也增加了CA3的存储容量。

并且他们发现，人类CA3区域的神经连接并非是单纯是小鼠的放大版本，小鼠的连接没有这样稀疏，可靠性和精度也不如人类。不过研究人员强调，来自动物模型的研究数据仍然十分重要，可作为参考并能够帮助开发人体组织的研究技术。

大脑学习和联想记忆的中心是海马，其中CA3区域负责存储和处理信息，完成整个模式。对健康人大脑的研究由于组织实在是太难获取，迄今为止的大多数都集中在动物模型中。

研究团队运气很好，得到了维也纳医科大学神经外科的一位专门研究难治性颞叶癫痫的医生的帮助，这类患者由于症状严重且缺少其他有效治疗，需要进行单侧颞叶切除，在他们之中，这位医生筛选出了一个海马完整的患者亚组，帮助研究团队在患者知情同意后获得了来自17名患者的完整海马组织样本，包含了海马和新皮层。

17个海马组织中有9个存在海马硬化，其余非硬化样本中有明显更高密度的CA3锥体神经元，并在非硬化样本中保持稳定。基于这些未受损的海马CA3区域，研究人员使用多细胞膜片钳技术进行了功能电路分析，然后将该分析与超分辨率显微镜、免疫组化和神经元可视化相结合，对CA3区域进行了详细的结构和功能表征。

患者来源的海马组织（C）和膜片钳配置（D）

他们计算出的CA3区域锥体神经元连接概率为1.27%，轴突染色则显示出了广泛的连接，相比之下，新皮层的神经元连接要密集得多，计算得到的概率为11.2%，且不同于CA3连接的广泛扁平，新皮层更加垂直，呈“柱状”。CA3中的稀疏连接在大鼠和豚鼠中也有体现，但是小鼠的CA3连接性却明显较高，在相同的实验条件下，小鼠达到3.93%，大鼠为1.97%。

研究人员认为，在物种之间，随着大脑大小的增加，神经连接似乎逐渐趋于稀疏。

尽管神经连接更加稀疏，但是人类每半个半球的CA3中有约170万个锥体神经元，相比之下，大鼠为约30万个，小鼠为约11万个。

人类海马组织切片中的CA3神经元（红）

不但如此，对人类CA3神经元和突触的功能特性的表征还显示，人类突触的突触传递与小鼠相比存在重大差异，人类的可靠性和精度都更高，CA3-CA3连接成功概率为0.90，小鼠则为0.62。可靠和精确的传输是人类神经网络中突触信号传导的一般特征。

在确定人类与小鼠的差异之外，研究人员还提出了，人类海马CA3与新皮层之间“互斥”的神经连接结构，可能最大限度地提高了海马的联想记忆能力，促进了平行的、空间上分离的信息流之间的关联。

研究人员利用他们的新研究数据尝试建立了一个人类海马CA3神经网络计算能力模型，通过一些确定的特定神经和突触连接可以检测记忆是否可靠地储存下来、以及能够检索到何种程度，在不同模式的测试下，研究人据此证明了，人类特异性的CA3稀疏连接和更强的可靠性增加了对记忆的存储容量。 

综合这些发现，研究人员指出，尽管传统观点认为神经信号传导和信息处理的机制在物种间是保守的，对模式生物的研究有助于了解人类的更高级的认知功能，但他们的研究显示了人类海马神经连接的独特性，这些特征需要直接分析人类脑组织才能观察到，而无法通过简单的“缩放”从啮齿动物的大脑中预测。

因此，未来对大脑神经回路的研究，即使已经在啮齿动物中进行了充分的表征，也应尽量考虑人脑可能的差异。