Nat Commun：神经元中特殊蛋白质的“交通堵塞”或与神经变性疾病的发生有关

诸如阿尔兹海默病和帕金森疾病等神经退行性疾病与在大脑中形成缠结的非典型蛋白质有关，这些非典型蛋白质或杀死神经元细胞。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Retromer deficiency in Tauopathy models enhances the truncation and toxicity of Tau”的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究识别出了这些蛋白质缠结形成背后的关键机制。

研究者表示，他们还能观察到机体在神经变性早期所出现的细胞易感性，即当神经元细胞彼此断开连接时，此外，本文研究结果还能帮助开发治疗人类神经变性疾病的新型疗法。研究者Brian McCabe说道，如果我们能够阻断或减缓神经元最早的断开，或许就能减缓神经元开始发生退化的后续步骤。

研究人员通过工程化改造成体果蝇来使其表达人类机体的Tau蛋白，该蛋白主要参与阿尔兹海默病和其它导致痴呆症的疾病的发生。表达人类Tau蛋白的果蝇往往要比对照的寿命要短，为了评估人类Tau蛋白对大脑的影响，研究人员利用一系列遗传、显微镜和计算基数来对单一神经元进行准确成像，该研究是同类型研究中首个在成体大脑中以单一神经元水平来观察神经变性发生的分子机制。

图片来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9420134/

与对照相比，表达人类Tau蛋白的果蝇往往会表现出突触的大量损失，或者神经元连接的缺失；在这些动物中，神经元的轴突（即细胞中传导电脉冲的细而长的部分）也会缩小并萎缩。当轴突缩回时，神经元或许就不再成为功能性神经回路的一部分，于是研究人员就需要在非常早期的阶段进行干预，因为当神经元死亡后，所谓的“战斗”就会失败。进一步研究表明，一种称之为retromer的蛋白复合体的缺失或许会加速神经变性的发生，retromer会在帕金森疾病患者机体中发生突变；在细胞中，retromer的作用就好像一个回收系统，其能将蛋白质从破碎分解中解救出来，并将其运回细胞表面，阻断retromer复合体的活性就会导致缩短形式的Tau蛋白水平增加，从而就会加速神经毒性的发生。

于是研究人员假设，当retromer的活性发生降低时，Tau蛋白就会在细胞内停留的时间更长，在那里其会被称之为caspases的特殊酶类进行“修剪”，事实上，抑制这些短链Tau形式的产生就能延缓突触和轴突的损失。研究者表示，抑制retromer的活性或能减缓Tau的运输，这种“交通阻塞”或许会允许caspases将Tau切割为损伤神经元细胞功能的短链形式，而识别出增加Tau运输的药物或许就能帮助境地神经毒性的发生。

如果缩短形式的Tau蛋白是受阿尔兹海默病和帕金森疾病影响的大脑的诊断标志物，因此，这种非典型蛋白的水平或许能用于药物筛选并作为药物疗效的代理。目前McCabe的团队一直在不断研究旨在理解机体神经变性的最早步骤，这或许有助于阐明诱发疾病的关键机制。综上，本文研究结果揭示了一种分子和亚细胞机制，这或许是剔除retromer的活性从而加速Tau依赖性的神经变性的必要和重组条件。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Asadzadeh, J., Ruchti, E., Jiao, W. et al. Retromer deficiency in Tauopathy models enhances the truncation and toxicity of Tau. Nat Commun 13, 5049 (2022).doi：10.1038/s41467-022-32683-5