β淀粉样蛋白，从“真凶”到“帮凶”？Cell Rep Med揭示：人类阿尔兹海默病发病机制的全新理解

阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其发展过程可能跨越数十年。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports Medicine上题为“Integrative proteomics identifies a conserved Aβ amyloid responsome, novel plaque proteins, and pathology modifiers in Alzheimer's disease”的研究报告中，来自美国埃默里大学等机构的科学家们通过研究对阿尔兹海默病起源的现有理论提出了挑战，文章中，研究人员提供了强有力的证据支持对阿尔兹海默病发病机制的全新理解。

在这项研究中，科学家们解释了β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病患者大脑中累积的机制。这种蛋白像一个支架，允许其他许多具有已知促炎功能的蛋白质在其周围聚集。因此，这些蛋白质的累积而非β淀粉样蛋白本身，可能是导致脑细胞损伤的主要原因。

阿尔茨海默病患者的脑内，β淀粉样蛋白会聚集形成粘性斑块，损害大脑功能并引发认知衰退。长期以来，人们不清楚这一过程的具体机制。根据最广泛接受的假设，β淀粉样蛋白的累积会干扰细胞间通讯并激活免疫细胞，从而损害脑细胞功能。

然而，本研究提出了一个新的假设，强调β淀粉样蛋白可能不是“真凶”而是“帮凶”！

（这里简单的说明一下，β淀粉样蛋白是一种在所有大脑中都会形成的简单蛋白质，但通常会被自然过程分解掉。）

科学家揭示人类阿尔兹海默病发生的新型替代机制

图片来源：Cell Reports Medicine (2024). DOI:10.1016/j.xcrm.2024.101669

在实验中，研究人员利用尖端的分析技术鉴定了阿尔茨海默病患者大脑中超过8000种蛋白质及类似小鼠模型中的蛋白质水平。重点分析那些水平显著升高的蛋白质后，他们在人类和小鼠的阿尔茨海默病大脑中发现了20多种能与β淀粉样蛋白共同积累的蛋白质，并且，研究人员推测未来还会发现更多。

研究者Golde博士表示，一旦确认了这些新蛋白质，就需要弄清它们是阿尔茨海默病的标志物还是真正的致病因素。为此，他们专注于研究两种蛋白质——中期因子（midkine）和多效生长因子（pleiotrophin）。

结果显示，这两种蛋白质能够在试管和小鼠体内加速淀粉样蛋白的聚集和累积，提示这些额外的蛋白质在导致大脑损伤的过程中可能扮演重要角色，而非β淀粉样蛋白本身。这为开发针对这一可怕疾病的新型疗法提供了基础。

尽管一个多世纪以来，科学家们对阿尔茨海默病的基本原理有所了解，但寻找有效的治疗方法却进展缓慢，通常表现为初期有希望的疗法在后期试验中失效的循环。研究结果揭示，随着阿尔茨海默病的发展，大脑中可能经历了数十年复杂的改变，远比简单的线性淀粉样蛋白级联模型复杂得多。

值得注意的是，除了β淀粉样蛋白外，多种类型的淀粉样蛋白的形成可能参与了影响全身组织和器官的30多种疾病的发病过程。因此，这项研究不仅为理解阿尔茨海默病带来了新视角，也为探索其他疾病提供了新的靶点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yona Levites，Eric B. Dammer，Yong Ran, et al. Integrative proteomics identifies a conserved Aβ amyloid responsome, novel plaque proteins, and pathology modifiers in Alzheimer's disease, Cell Reports Medicine (2024). DOI:10.1016/j.xcrm.2024.101669