Immunity：科学家发现能改善机体免疫反应的新方法

2021年7月10日 讯 /生物谷BIOON/ --在慢性病毒感染和肿瘤中，抗原特异性的CD8+ T细胞会发生功能性退化，这一过程被称之为“T细胞耗竭”，耗竭的T细胞会由耗竭细胞的前体（Tpex细胞）所维持，这些细胞在自我更新的同时会产生耗竭效应细胞（Tex细胞），然而研究人员并不清楚Tpex细胞如何维持其功能。近日，一篇发表在国际杂志Immunity上题为“Transforming growth factor-β-regulated mTOR activity preserves cellular metabolism to maintain long-term T cell responses in chronic infection”的研究报告中，来自墨尔本大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种新方法来改善机体在面对严重病毒感染时的免疫反应。

图片来源：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00251-X?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS107476132100251X%3Fshowall%3Dtrue

众所周知，严重的病毒感染和癌症会引发宿主机体免疫系统的损伤，包括T细胞在内，而T细胞受损的过程则称之为“免疫耗竭”，克服免疫耗竭是开发抵御癌症或严重病毒感染的新型疗法的主要目标。文章中，研究人员识别出了为何免疫耗竭会发生以及如何去克服？此前研究人员发现，虽然有些T细胞会在几天内失去功能并处于耗竭状态，但称之为Tpex细胞的特殊细胞类型却能在很长一段时间里维持其功能。而克服免疫耗竭并使得T细胞能更好的发挥作用或许就是机体免疫疗法的核心所在。

虽然免疫疗法的效果非常好，但其只对大约30%的患者有效，通过发现一种方法来以不同方式激活T细胞从而使其能够长期有效工作，研究人员或许就能使得免疫疗法更加有效地治疗更多癌症患者。如今研究者揭示了一种新型机制，其或能帮助解释Tpex细胞如何长期维持其功能，而且这一研究发现也有望改善免疫疗法的成功率。研究者Gabriel说道，相比在耗竭的T细胞中而言，mTOR的活性在Tpex细胞中会下降，mTOR是一种能协调细胞能量产生和消耗的营养传感器。这意味着，Tpex细胞能抑制其活性以便能长期维持功能，这就好像是放慢速度来让机体拥有马拉松的耐力，而并非全速冲刺一样。

转化生长因子-β调节的mTOR活性或能促进细胞代谢从而维持慢性感染期间长期的T细胞反应。

图片来源：Sarah S. Gabriel，et al.  Immunity (2021). DOI: 10.1016/j.immuni.2021.06.007

研究者表示，拨动机体免疫系统的开关就是一种平衡的行为，我们并不希望过多地抑制免疫反应以至于这种反应变得无效，而我们也不希望在比赛中被淘汰。下一步研究人员将会寻找能实现这一目标的机制，研究者发现，Tpex细胞在感染早期会接触到更多免疫抑制性分子TGF-β，这种分子在本质上扮演着制动器的角色，其能降低mTOR的活性并抑制宿主机体的免疫反应。让研究人员激动的是，目前他们能利用这一研究发现来改善机体应对严重病毒感染所产生的免疫反应。挡在早期使用mTOR抑制剂来治疗小鼠时，就会导致后期在感染过程中机体产生更好的免疫反应。

此外，接受过mTOR抑制剂治疗的小鼠对检查点抑制剂的反应或许更好，检查点抑制剂疗法是一种广泛在癌症患者中使用的一种疗法。未来研究人员将会在临床前癌症模型中深入探索这一机制；综上，本文研究结果表明，细胞代谢的保存或能使得Tpex细胞长期保持功能，并在慢性感染期间维持T细胞的反应。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Sarah S. Gabriel，Carlson Tsui，David Chisanga, et al. Transforming growth factor-β-regulated mTOR activity preserves cellular metabolism to maintain long-term T cell responses in chronic infection, Immunity (2021). DOI: 10.1016/j.immuni.2021.06.007