Science：机体神经元保护的性别差异或有望揭示阿尔兹海默病的新型疗法靶点

阿尔兹海默病（AD）和其它与脱髓鞘相关的年龄相关疾病往往会表现出一定的性别差异。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Tlr7 drives sex differences in age- and Alzheimer’s disease–related demyelination”的研究报告中，来自美国威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过研究发现，抑制名为TLR7的免疫信号蛋白或能在阿尔兹海默病和普通衰老期间帮助保护机体大脑神经纤维周围的保护层。

脊椎动物机体中的大多数神经纤维都包裹在主要由髓磷脂（myelin）构成的鞘中，髓磷脂是一种能保护纤维并大大提高信号传导效率的特殊蛋白质，脱髓鞘（demyelination）是一种髓鞘的破坏过程，其可能会发生在大脑炎症的背景下，通常会导致机体认知、运动和其它神经系统问题，这种现象常见于多发性硬化症（MS）、阿尔兹海默病、帕金森疾病和其它神经系统疾病以及普通的衰老过程中。

脱髓鞘相关的疾病通常会表现出一定的性别差异，这项研究中，研究人员寻找了或能解释这些差异的脱髓鞘背后的分子机制，通过对阿尔兹海默病小鼠模型进行实验后，他们发现，TLR7或能作为机体炎症脱髓鞘发生的驱动因素，尤其是在雄性小鼠中，但这也表明，移除或抑制这种免疫蛋白或能保护雄性和雌性小鼠抵御脱髓鞘的发生。研究者Li Gan博士说道，我们的研究结果具有潜在的临床意义，同时还强调了在研究诸如阿尔兹海默病等性别偏见的神经系统疾病时需要考虑性别差异的必要性，

近三分之二的阿尔兹海默病患者都是女性，这种差异或许并不能完全用女性平均寿命长于男性这一事实来进行解释，女性也占到了近乎五分之四的多发性硬化症患者的比例，其中脱髓鞘特征尤为显著；从另一方面来讲，帕金森疾病往往以脱髓鞘为特征，但其主要会影响男性，这种性别差异背后的潜在机制在很大程度上或许都是未知的。这项研究中，研究人员通过对老年小鼠进行研究后发现，相比雄性小鼠而言，雌性小鼠往往更容易受到化学诱导形式的脱髓鞘的影响，即会表现出更为严重脱髓鞘和运动异常，而年轻小鼠则会表现出轻微的影响且不会出现性别差异。

利用一种专门用于研究性激素与性染色体贡献的特殊小鼠模型，研究人员详细描述了在脱髓鞘前、期间以及脱髓鞘后机体不同脑细胞中的基因改变情况，比如称之为少突胶质细胞的制造髓磷脂的细胞。这些改变与所观察到的脱髓鞘差异一致，即性激素和性染色体在其中扮演着不同的角色，研究人员在这种模型中观察到了多种性别偏见机制的存在，这或许就能解释雌性为何对脱髓鞘更加易感，包括雄性免疫细胞对髓磷脂的强大摄取能力，而雌性机体中的髓磷脂往往会损失地更多。

生物性别差异或能通过Tlr7来调节年龄或疾病病理学对脱髓鞘过程的反应

随后，研究人员分析了工程化改造小鼠机体的脱髓鞘过程，这些工程化改造的小鼠往往在其脑细胞中会表现出阿尔兹海默病样的异常tau蛋白积累，同时还会结合APOE4的基因突变，该基因突变是阿尔兹海默病的主要遗传风险因素；研究人员发现，雄性小鼠会表现出更严重的脱髓鞘和更高的炎性反应，包括机体通常用来对抗感染的干扰素反应等。研究者Lopez-Lee博士表示，生理性性别和疾病易感性之间的关系非常微妙，直到我们发现这些关系背后的机制，我们或许才能深入理解这些疾病。

最终研究人员追踪了男性对于TLR7（一种位于X染色体上的特殊基因）的偏向干扰素反应，剔除TLR7基因就能消除老年雄性小鼠机体中过量的干扰素反应，并减少雄性小鼠和雌性小鼠机体中化学诱导的脱髓鞘过程和与之相关的运动功能障碍，此外，在另一种阿尔兹海默病相关的tau蛋白聚集的小鼠模型中，一种能抑制TLR7活性的化合物或能减少脱髓鞘过程并防止tau蛋白诱导的下肢瘫痪（hindlimb paralysis）发生。

这些研究发现强调了TLR7在性别偏见的脱髓鞘过程中扮演的关键作用，并表明，抑制TLR7或能作为一种有希望的策略来防止阿尔兹海默病和其它脑部疾病中脱髓鞘过程的发生；目前研究人员正在深入研究开发一种更具选择性的大脑可渗透性TLR7抑制剂，以便用于后期进一步测试。更广泛地讲，研究人员认为，深入理解疾病机制中的性别差异或许能为后期开发针对两性的靶向性个体化疗法提供新的路径。

综上，本文研究结果表明，给予TLR7抑制剂或能减缓雄性小鼠机体中tau蛋白诱导的运动损伤和脱髓鞘过程，这就表明，在衰老和阿尔兹海默病相关的脱髓鞘过程中，TLR7在雄性偏见的I型干扰素反应中发挥着重要作用。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

CHLOE LOPEZ-LEE,LAY KODAMA,LI FAN,et al. Tlr7 drives sex differences in age- and Alzheimer's disease–related demyelination, Science (2024). DOI:10.1126/science.adk7844